Larotrectinib

识别

总结

Larotrectinib是一种激酶抑制剂，用于治疗神经营养受体酪氨酸激酶基因融合的实体肿瘤，是转移性的，手术风险高，或没有替代治疗方法。

品牌名称

Vitrakvi

通用名称

Larotrectinib

DrugBank加入数量

DB14723

背景

Larotrectinib是一种口服的原肌凝蛋白受体激酶(Trk)抑制剂，具有抗肿瘤活性。在给药后，larotrectinib与Trk结合，从而防止神经营养因子-Trk相互作用和Trk激活，从而导致诱导细胞凋亡和抑制过表达Trk的肿瘤细胞生长。Trk是一种由神经营养因子激活的受体酪氨酸激酶，在多种类型的癌细胞中发生突变，在肿瘤细胞的生长和存活中起着重要作用。

该制剂最初由Array BioPharma发现，最终于2013年授权给Loxo Oncology。Larotrectinib是另一个创新型癌症治疗药物的例子，它针对的是关键的、特定的癌症遗传生物标记驱动因素，而不是特定类型的肿瘤⁶．

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

Larotrectinib结构(DB14723)

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重量

平均:428.444
单一同位素的:428.177230298

化学公式

C₂₁H₂₂F₂N₆O₂

同义词

• Larotrectinib

外部id

• 进行470
• 进行- 470
• LOXO 101
• loxo - 101

药理学

指示

Larotrectinib是一种酪氨酸激酶抑制剂，目前用于治疗患有实体肿瘤的成人和儿童患者，这些实体肿瘤包括:a)有神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合，但没有已知的获得性耐药突变;b)转移性肿瘤或手术切除可能导致严重发病率;c)没有令人满意的替代治疗或在治疗后进展^标签．

目前，这些larotrectinib的使用只有在美国FDA基于总有效率和反应持续时间的加速批准的支持下才被批准，对这些适应症的继续支持可能取决于确认试验中持续临床效益的验证和描述^标签．

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
通过基于证据和结构化的数据集。

看看

使用结构化数据集构建、训练和验证预测性机器学习模型。

看看

相关条件

• NTRK1融合积极
• NTRK2融合积极
• NTRK3融合积极

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的不良药物事件

改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。

了解更多

避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

了解更多

药效学

当剂量大于成人推荐剂量的9倍时，拉曲替尼不会引起任何临床相关的QTc间隔延长^标签．

的作用机制

原肌凝蛋白受体激酶(TRK)，如TRKA, TRKB和TRKC，当它们与内源性中性粒细胞配体相互作用时，可诱导调节神经元的自然生长、分化和存活的活性^{1，2，3.，4，5}．TRKA、TRKB和TRKC本身分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码^{1，2，3.，4，5}．已经发现，涉及这些基因与不同伙伴的帧内融合的染色体重排，TRK激酶结构域的易位，TRK配体结合位点的突变，NTRK的扩增，或TRK剪接变体的表达，可以导致构成激活的嵌合TRK融合蛋白，可作为致癌驱动因素，促进肿瘤细胞系中的细胞增殖和存活^{1，2，3.，4，5，标签}．

随后，拉曲替尼作为TRKs的抑制剂，包括TRKA, B和C^{1，2，3.，4，5，标签}．在体外和体内肿瘤模型中，larotrectinib在基因融合、蛋白调控域缺失或TRK蛋白过表达的TRK蛋白构成激活的细胞中显示出抗肿瘤活性^{1，2，3.，4，5，标签}．在TRKA激酶结构域有点突变的细胞系中，包括临床鉴定的获得性耐药突变G595R, Larotrectinib的活性最低^标签．临床证实的获得性拉曲替尼耐药的TRKC激酶结构域点突变包括G623R、G696A和F617L^标签．

目标	行动	生物
一个高亲和力神经生长因子受体	抑制剂	人类
一个BDNF/NT-3生长因子受体	抑制剂	人类
一个NT-3生长因子受体	抑制剂	人类

吸收

拉曲替尼胶囊的平均绝对生物利用度记录为34%，范围为32%至37%^标签．在每日两次接受拉莫替尼胶囊100mg的成年患者中，在给药后约1小时达到血浆Cmax峰值，并在3天内达到稳定状态^标签．平均稳态Cmax为788 ng/mL, AUC(0-24小时)为4351 ng*h/mL^标签．同时，在健康受试者中，larotrectinib口服溶液配方的AUC与胶囊相似，特定的Cmax比口服溶液高36%^标签．

健康受试者在进食高脂肪食物(约900卡路里，58克碳水化合物，56克脂肪和43克蛋白质)时口服100 mg的larotrectinib，其AUC与禁食状态下的Cmax和AUC相似，但Cmax降低35%^标签．

的体积分布

健康受试者静脉给药后拉曲替尼的平均分配容积Vss已被记录为48L^标签．

蛋白结合

Larotrectinib在体外与人血浆蛋白的结合率约为70%，且与药物浓度无关^标签．血血浓度比为0.9^标签．

新陈代谢

拉曲替尼主要由CYP3A4同工酶代谢^标签．健康受试者口服单剂量[14C]放射性标记的100 mg拉替克替尼后，血浆中循环的主要放射性药物成分中，未发生变化的拉替克替尼占19%，o -联葡糖苷占26%^标签．

路线的消除

健康受试者口服单剂量[14C]放射性标记100毫克的拉替尼后，58%(5%不变)所给放射性在粪便中恢复，39%(20%不变)在尿液中恢复^标签．

半衰期

拉曲替尼的半衰期已确定为2.9小时^标签．

间隙

larotrectinib的平均清除率CL/F已被记录为98升/小时^标签．

的不利影响

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有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，发生率。

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毒性

尽管目前还没有关于孕妇使用拉曲司替尼的数据，但根据在有先天性突变导致TRK信号改变的人类受试者中进行的文献报道、动物研究的发现和该药物的作用机制，我们相信，当给孕妇使用拉曲司替尼时，会导致胚胎-胎儿损伤^标签．已发表的有先天性TRK通路蛋白突变的个体报告表明，TRK介导的信号通路减少与肥胖、发育迟缓、认知障碍、疼痛不敏感和无汗症相关^标签．此外，动物研究数据表明，长克列替尼可以通过动物胎盘^标签．建议孕妇注意对胎儿的潜在风险^标签．

目前没有数据表明人奶中存在拉曲替尼或其代谢物，也没有数据表明其对母乳喂养的儿童或牛奶产量的影响^标签．由于母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议妇女在拉莫替尼治疗期间和最后一次剂量后1周内不要母乳喂养^标签．

正在接受拉曲替尼治疗的有生育潜力的女性患者，建议在拉曲替尼治疗期间和最后一次用药后至少一周内使用有效的避孕措施^标签．有生育潜力的女性伴侣的男性也被建议在拉曲替尼治疗期间和最后一剂后一周内使用有效的避孕措施^标签．

根据一项为期一个月的重复剂量研究中雌性大鼠生殖道组织病理学发现，larotrectinib的使用可能会降低雌性大鼠的生育能力^标签．

larotrectinib在儿童患者中的安全性和有效性是基于28天及以上成人或儿童患者的临床试验数据建立的^标签．拉莫替尼在儿童人群中的药代动力学也已被确定与在成人人群中看到的相似^标签．

larotrectinib的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同^标签．

轻度肝损害(Child-Pugh A)患者不建议调整剂量。中度(Child-Pugh B)至重度(Child-Pugh C)肝损害受试者拉洛rectinib清除率降低^标签．

对于任何严重程度的肾损害患者，不建议调整剂量^标签．

还没有对拉莫替尼进行致癌性研究^标签．在体外细菌反向突变(Ames)试验中，无论有无代谢激活，或在体外哺乳动物突变试验中，无论有无代谢激活，拉曲替尼均无诱变作用^标签．在体内，小鼠微核试验拉莫替尼为阴性^标签．

还没有进行拉洛替尼的生育研究。在一项为期3个月的大鼠重复剂量毒性研究中，larotrectinib在75 mg/kg/day剂量下对精子生成没有影响(大约是人类100 mg/ day两次剂量下的7倍)[FDA标签]。此外，larotrectinib在大鼠或猴子的雄性生殖道中没有组织学影响，其暴露剂量高达人类暴露剂量(AUC0-24hr)的10倍，每日两次临床剂量为100 mg^标签．

在对大鼠进行的一个月重复剂量研究中，200 mg/kg/d时，子宫重量下降和子宫萎缩[约为人类剂量(AUC) 100 mg/ d 2次时的45倍]^标签．剂量≥60 mg/kg/d时，黄体减少，无情的发生率增加(约为人类剂量100mg /d 2次时的10倍)^标签．在对猴子进行重复剂量研究时，没有发现女性生殖器官在每日两次剂量为100毫克的重复剂量下的暴露量是人类暴露量的22倍^标签．

在对大鼠进行的一个月重复剂量研究中，200 mg/kg/d时，子宫重量下降和子宫萎缩[约为人类剂量(AUC) 100 mg/ d 2次时的45倍]^标签．剂量≥60mg /kg/d时，黄体减少，无情的发生率增加(约为人类剂量100mg /d 2次时的10倍)^标签．在一项幼年动物研究中出现了生育力下降的现象^标签．在对猴子进行重复剂量研究时，没有发现女性生殖器官在每日两次剂量为100毫克的重复剂量下的暴露量是人类暴露量的22倍^标签．

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

没有医疗保健提供者的帮助，不应解释此信息。如果您认为您正在经历交互，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互并不一定意味着没有交互存在。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abaloparatide	阿巴巴拉肽与拉曲替尼合用可降低疗效。
Abametapir	拉曲替尼与阿他他韦合用可提高血清浓度。
Abemaciclib	Abemaciclib与Larotrectinib合用可提高血清浓度。
Abrocitinib	拉曲替尼与阿布罗替尼合用可提高血清浓度。
对乙酰氨基酚	对乙酰氨基酚与拉曲替尼合用可提高血清浓度。
Afatinib	拉曲替尼与阿法替尼合用可提高血清浓度。
Ambrisentan	拉曲替尼与安布里森坦合用可提高血清浓度。
胺碘酮	拉曲替尼与胺碘酮合用可降低其代谢。
Amprenavir	拉莫替尼与安普纳韦合用可降低其代谢。
Apalutamide	Larotrectinib与Apalutamide合用可降低血清浓度。

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食物相互作用

• 避免葡萄柚产品。葡萄柚抑制CYP3A代谢，可能使血清中拉莫替尼浓度升高。
• 不要吃圣约翰草。这种草药可以诱导CYP3A代谢，并可能降低血清larotrectinib的水平。
• 带或不带食物服用。

产品

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Larotrectinib硫酸	RDF76R62ID	1223405-08-0	PXHANKVTFWSDSG-QLOBERJESA-N

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Vitrakvi	胶囊	25毫克/ 1	口服	Loxo肿瘤学,Inc。	2018-11-26	不适用
Vitrakvi	解决方案	20毫克/毫升	口服	拜耳公司	2020-12-16	不适用
Vitrakvi	解决方案	20 mg / mL	口服	拜耳	2019-09-04	不适用
Vitrakvi	解决方案,集中	20毫克/ 1毫升	口咽	拜耳医疗保健制药公司	2019-07-26	不适用
Vitrakvi	解决方案	20毫克/ 1毫升	口服	Loxo肿瘤学,Inc。	2018-11-26	不适用
Vitrakvi	胶囊	100毫克	口服	拜耳公司	2020-12-16	不适用
Vitrakvi	胶囊	100毫克	口服	拜耳	2020-11-13	不适用
Vitrakvi	胶囊	100毫克/ 1	口服	拜耳医疗保健制药公司	2019-07-26	不适用
Vitrakvi	胶囊	100毫克/ 1	口服	Loxo肿瘤学,Inc。	2018-11-26	不适用
Vitrakvi	解决方案	20毫克/毫升	口服	拜耳公司	2021-05-25	不适用

类别

ATC代码

L01EX12——Larotrectinib

• L01EX -其他蛋白激酶抑制剂
• L01e -蛋白激酶抑制剂
• L01 -抗肿瘤药物
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• BCRP / ABCG2基质
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素p - 450基质
• 激酶抑制剂
• 22基板
• 蛋白激酶抑制剂
• 原肌凝蛋白受体激酶抑制剂
• 酪氨酸激酶抑制剂

分类

没有分类

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

PF9462I9HX

化学文摘号

1223403-58-4

InChI关键

NYNZQNWKBKUAII-KBXCAEBGSA-N

InChI

InChI = 1 s / C21H22F2N6O2 c22-13-3-4-16(23) 15(13) 18-2-1-7-28(18) 18-2-1-7-28(26-19) 17(11-24-29)摘要(31)27-8-5-14(30)12日到27日/ h3-4, 6, 9 - 11、14、18、30 H, 1 - 2, 5 - 12 h2, (31) H, 25日/ t14 - 18 + / mo / s1

国际命名

(3 s) - n - {5 - [(2 r) 2 - (2, 5-difluorophenyl) pyrrolidin-1-yl] pyrazolo(1、5)pyrimidin-3-yl} 3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide

微笑

O [C@H] 1 ccn (C1) C (= O) NC1 = C2N = C (C = CN2N = C1) N1CCC [C@@H] 1 C1 = C (F) C = CC (F) = C1

参考文献

一般引用

1. Berger S, Martens UM, Bochum S: Larotrectinib (LOXO-101)。Cancer Res. 2018;211:141-151。doi: 10.1007 / 978 - 3 - 319 - 91442 - 8 - _10。［文章］
2. Drilon A, Nagasubramanian R, Blake JF, Ku N, Tuch BB, Ebata K, Smith S, Lauriault V, Kolakowski GR, Brandhuber BJ, Larsen PD, Bouhana KS, Winski SL, Hamor R, Wu WI, Parker A, Morales TH, Sullivan FX, DeWolf WE, Wollenberg LA, Gordon PR, Douglas-Lindsay DN, Scaltriti M, Benayed R, Raj S, Hanusch B, Schram AM, Jonsson P, Berger MF, Hechtman JF, Taylor BS, Andrews S, Rothenberg SM, Hyman DM:下一代TRK激酶抑制剂克服TRK融合阳性实体肿瘤患者对先前TRK激酶抑制的获得性耐药性。2017年9月7日(9):963-972。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - 17 - 0507。Epub 2017年6月3日［文章］
3. Fuse MJ, Okada K, Oh-Hara T, Ogura H, Fujita N, Katayama R: ntrk1重组癌对NTRK抑制剂的耐药机制及治疗策略。Mol Cancer Ther. 2017 10月;16(10):2130-2143。doi: 10.1158 / 1535 - 7163. - mct - 16 - 0909。Epub 2017 7月27日。［文章］
4. Doebele RC, Davis LE, Vaishnavi A, LE AT, Estrada-Bernal A, Keysar S, Jimeno A, Varella-Garcia M, Aisner DL, Li Y, Stephens PJ, Morosini D, Tuch BB, Fernandes M, Nanda N, Low JA:对原肌凝蛋白相关激酶抑制剂LOXO-101反应的软组织肉瘤患者的致癌性NTRK融合。癌症发现2015年10月5(10):1049-57。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - 15 - 0443。Epub 2015年7月27日。［文章］
5. Vaishnavi A, Le AT, Doebele RC:在靶向治疗的新时代，追踪一个旧的致癌基因。癌症发现2015年1月5(1):25-34。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - 14 - 0765。Epub 2014年12月19日［文章］
6. 拉洛替尼获FDA批准新闻稿[链接］

外部链接

ChemSpider

44210503

BindingDB

136597

RxNav

2105628

ChEMBL

CHEMBL3889654

锌

ZINC000118399834

维基百科

Larotrectinib

FDA的标签

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化学物质

下载 (200 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
2	招聘	筛选	晚期恶性实体肿瘤/安娜堡期非霍奇金淋巴瘤/安娜堡期非霍奇金淋巴瘤/室管膜瘤,复发/神经胶质瘤、恶性/组织细胞的肉瘤(HS)/少年Xanthogranuloma (JXG)/朗格汉斯细胞组织细胞增多症/恶性横纹肌样肿瘤(MRT)/儿童横纹肌肉瘤复发/尤文氏肉瘤复发/复发性神经胶质瘤/复发性肝母细胞癌/复发性朗格汉斯细胞组织细胞增多症/复发性恶性生殖细胞瘤/复发性恶性实体肿瘤/成神经管细胞瘤复发/复发性神经母细胞瘤/复发性非霍奇金淋巴瘤/复发性骨肉瘤/复发性周围原始神经外胚层肿瘤/复发原发性中枢神经系统肿瘤/杆状的肿瘤复发/复发性软组织肉瘤/耐火材料尤因肉瘤/难治性神经胶质瘤/耐火材料肝母细胞癌/难治性朗格汉斯细胞组织细胞增多症/难治性恶性生殖细胞瘤/难治性恶性实体肿瘤/耐火材料成神经管细胞瘤/难治性神经母细胞瘤/难治性非霍奇金淋巴瘤/耐火材料骨肉瘤/难治性周围原始神经外胚层肿瘤/耐火材料杆状的肿瘤/耐火材料横纹肌肉瘤/难治性，原发性中枢神经系统肿瘤/III期骨肉瘤AJCC v7/III期软组织肉瘤AJCC v7/IV期骨肉瘤AJCC v7/IV期软组织肉瘤AJCC v7/IVA期骨肉瘤AJCC v7/IVB期骨肉瘤AJCC v7/霍奇金病的肿瘤	1
2	招聘	治疗	晚期恶性实体肿瘤/膀胱癌/乳腺癌/癌、卵巢癌/癌、胰腺癌/宫颈癌/结肠癌癌/结肠直肠癌/子宫内膜癌/食管癌癌/胃癌/神经胶质瘤/头颈部癌/肝癌和肝内胆管癌/肺癌、癌/恶性淋巴瘤/子宫恶性肿瘤/黑素瘤/浆细胞骨髓瘤/前列腺癌/直肠癌/复发性膀胱癌/复发性乳腺癌/复发性宫颈癌/复发结肠癌癌/复发性大肠癌癌/复发性食管癌/复发性胃癌/复发性神经胶质瘤/复发性头颈部癌/复发性肝细胞癌/复发性肺癌/复发性淋巴瘤/复发性恶性实体肿瘤/复发性黑素瘤/复发性卵巢上皮癌/胰脏癌复发/复发性浆细胞骨髓瘤/复发性前列腺癌/复发性直肠癌/皮肤复发癌/复发性甲状腺癌/复发性子宫癌/难治性淋巴瘤/难治性恶性实体肿瘤/难治性浆细胞骨髓瘤/肾癌/皮癌/甲状腺癌/子宫语料库癌症	1
2	招聘	治疗	晚期恶性实体肿瘤/室管膜瘤,复发/复发性尤文氏肉瘤/周围原始神经外胚层肿瘤/复发性神经胶质瘤/复发性肝母细胞癌/复发性朗格汉斯细胞组织细胞增多症/复发性恶性生殖细胞瘤/复发性恶性神经胶质瘤/复发性恶性实体肿瘤/成神经管细胞瘤复发/复发性神经母细胞瘤/复发性非霍奇金淋巴瘤/复发性骨肉瘤/杆状的肿瘤复发/复发性横纹肌肉瘤/复发性软组织肉瘤/耐火材料室管膜瘤/难治性尤文氏肉瘤/周围原始神经外胚层肿瘤/难治性神经胶质瘤/耐火材料肝母细胞癌/难治性朗格汉斯细胞组织细胞增多症/难治性恶性生殖细胞瘤/难治性恶性神经胶质瘤/难治性恶性实体肿瘤/难治性神经母细胞瘤/难治性非霍奇金淋巴瘤/耐火材料骨肉瘤/耐火材料杆状的肿瘤/耐火材料横纹肌肉瘤/难治性，原发性中枢神经系统肿瘤/霍奇金病的肿瘤	1
2	招聘	治疗	中枢神经系统肿瘤/小儿纤维肉瘤/复发性急性白血病/难治性急性白血病/固体肿瘤	1
2	招聘	治疗	局部晚期恶性实体肿瘤/转移性恶性实体肿瘤	1
2	招聘	治疗	多发性骨髓瘤(MM)/非霍奇金淋巴瘤(NHL)/实体肿瘤，晚期实体肿瘤	1
2	招聘	治疗	NTRK融合的实体肿瘤	1
1	完成	基础科学	软组织肉瘤，成人	1
1	完成	治疗	NTRK融合的实体肿瘤	1
1、2	招聘	治疗	NTRK融合的实体肿瘤	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
胶囊	口服	100毫克/ 1
胶囊	口服	25毫克/ 1
解决方案	口服	20毫克/毫升
解决方案	口服	20 mg / mL
解决方案	口服	20毫克/ 1毫升
解决方案,集中	口咽	20毫克/ 1毫升
胶囊	口服	100毫克
胶囊	口服	25毫克
解决方案	口服	20毫克
胶囊,涂	口服	100毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US10045991	没有	2018-08-14	2037-04-04
US10047097	没有	2018-08-14	2029-10-21
US9782414	没有	2017-10-10	2035-11-16
US8865698	没有	2014-10-21	2029-10-21
US9447104	没有	2016-09-20	2029-10-21
US10005783	没有	2018-06-26	2029-10-21
US9676783	没有	2017-06-13	2029-10-21
US8513263	没有	2013-08-20	2029-12-23
US9127013	没有	2015-09-08	2029-10-21
US10137127	没有	2018-11-27	2037-04-04
US10285993	没有	2019-05-14	2035-11-16
US10172861	没有	2019-01-08	2035-11-16
US10774085	没有	2020-09-15	2029-10-21
US10668072	没有	2020-06-02	2037-04-04
US10813936	没有	2020-10-27	2035-11-16
US10799505	没有	2020-10-13	2036-08-15

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.238毫克/毫升	ALOGPS
logP	2.07	ALOGPS
logP	2.44	ChemAxon
日志	-3.3	ALOGPS
pKa最强(酸性)	10.94	ChemAxon
pKa最强(基本)	0.7	ChemAxon
生理上的电荷	0	ChemAxon
氢受体数	5	ChemAxon
氢供体数	2	ChemAxon
极地表面面积	86年,一个2	ChemAxon
可旋转键数	3.	ChemAxon
折射性	122.96米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	41.613.	ChemAxon
数量的戒指	5	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五个原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	是的	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	没有	ChemAxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

不可用

药物创建于2018年11月29日17:47 /更新于2022年9月20日00:04