Apalutamide

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总结

Apalutamide是一种雄激素受体抑制剂，用于治疗非转移性、去势抵抗性前列腺癌。

品牌名称

Erleada

通用名称

Apalutamide

药物库登录号

DB11901

背景

Apalutamide是一种强效雄激素受体(AR)拮抗剂，可选择性结合AR的配体结合域，阻断AR核易位或与雄激素反应元件的结合¹．它已被用于研究前列腺癌、肝损伤、前列腺肿瘤、阉割抵抗性前列腺癌和前列腺肿瘤、阉割抵抗性等的治疗试验。阿帕鲁他胺具有抑制促进肿瘤生长的雄激素作用的抗肿瘤作用。它靶向AR配体结合域，防止前列腺肿瘤AR核易位、DNA结合和AR基因靶点的转录¹．在承载人CRPC异种移植瘤模型的小鼠中，阿帕鲁他胺治疗以剂量依赖性的方式产生肿瘤消退，其效果比阿帕鲁他胺治疗更有效Bicalutamide或Enzalutamide．与比卡鲁他胺不同，阿帕鲁他胺在AR过表达的人CRPC细胞系中拮抗AR介导的信号通路¹．

雄激素剥夺疗法或激素疗法可作为非转移性前列腺癌患者维持治疗的一部分。尽管大多数患者在最初的激素治疗中获得了治疗反应，但许多患者进展为非转移性阉割抵抗性前列腺癌(对激素治疗的抵抗)，这是美国男性癌症相关死亡的第二大常见原因²．去势抵抗性前列腺癌往往无法治愈，这给患者带来了重大的临床挑战。大约10%到20%的前列腺癌病例是阉割耐药的，其中高达16%的患者在阉割耐药诊断时没有癌症转移的证据^3.．较高的前列腺特异性抗原(PSA)和较短的PSA加倍时间(PSA DT)与更高的转移和死亡风险相关¹．在一项2期多中心开放标签研究中，89%的非转移性、去势抵抗性前列腺癌患者在阿帕鲁他胺治疗第12周时PSA下降≥50%¹．在一项随机试验中，服用阿帕鲁他胺的患者的中位无转移生存期为40.5个月，而服用安慰剂的患者为16.2个月^3.．阿帕鲁他胺在临床研究中表现出良好的耐受性和安全性。

Apalutamide于2018年2月被FDA批准为Erleada，用于治疗对激素疗法(抗阉割)治疗有耐药性的非转移性前列腺癌患者。它是口服片剂。Apalutamide是fda批准的第一种治疗非转移性、去势抵抗性前列腺癌的药物^3.．

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

Apalutamide结构(DB11901)

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重量

平均:477.44
单一同位素的:477.088258569

化学公式

C₂₁H₁₅F₄N₅O₂年代

同义词

• Apalutamide

外部id

• johnson & johnson - 56021927

药理学

指示

用于非转移性、去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)患者的治疗^标签．

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
通过基于证据和结构化的数据集。

看看

使用结构化数据集构建、训练和验证预测性机器学习模型。

看看

相关条件

• 转移性去势敏感型前列腺癌
• 非转移性去势抵抗性前列腺癌

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的不良药物事件

改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。

了解更多

避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

在一项45例CRPC患者的开放标签、无对照、多中心、单臂专用QT研究中，暴露-QT分析显示阿帕鲁他胺及其活性代谢物的QTcF浓度依赖性增加。阿帕鲁他胺在小鼠前列腺癌移植瘤模型中显示出抗肿瘤活性，抑制肿瘤细胞增殖，减少肿瘤体积^标签．

作用机理

雄激素受体(AR)持续信号转导是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的共同特征，与前列腺肿瘤中AR基因扩增、AR基因突变、AR表达增加或雄激素生物合成增加有关²．Apalutamide是AR的拮抗剂，位于受体配体结合域的结合位点，IC50为16 nM。在结合后，阿帕鲁他胺破坏AR信号，抑制DNA结合，阻碍AR介导的基因转录^标签．阿帕鲁他胺破坏AR从细胞质到细胞核的转运，从而降低可用来与雄激素反应元件(AREs)相互作用的AR浓度。²．在阿帕鲁他胺治疗后，AR没有被招募到DNA启动子区域²．

它的主要代谢物n -去甲基阿帕鲁他胺是一种较弱的AR抑制剂，在体外转录报告试验中显示其活性是阿帕鲁他胺的三分之一^标签．

目标	行动	生物
一个雄性激素受体	拮抗剂	人类
UGABA (A)受体	拮抗剂	人类

吸收

平均绝对口服生物利用度约为100%。达到血浆浓度峰值(tmax)的中位时间为2小时(范围:1 - 5小时)。中位tmax可能随着高脂肪饮食而增加。以推荐剂量口服阿帕鲁他胺可在4周内达到稳定状态，其最大峰值浓度(Cmax)和AUC分别为6.0 mcg/mL和100 mcg·h/mL^标签．阿帕鲁他胺的Cmax和AUC有望以剂量成比例的方式增加。平均峰谷比为1.63，表明该药血浆浓度每日波动较小。

推荐剂量后，稳态下主要活性代谢物n -去甲基阿帕鲁他胺Cmax为5.9 mcg/mL (1.0)， AUC为124 mcg·h/mL(23)。

分布量

稳态时阿帕鲁他胺的平均表观分布体积约为276 L^标签．

蛋白结合

阿帕鲁他胺96%，n -去甲基阿帕鲁他胺95%与血浆蛋白结合，无浓度依赖性^标签．

新陈代谢

阿帕鲁他胺主要通过CYP2C8和cyp3a4介导代谢其药理活性代谢物n -去甲基阿帕鲁他胺。单次给药后，CYP2C8和CYP3A4对阿帕鲁他胺总代谢的贡献约为58%和13%，稳态时分别为40%和37%^标签．阿帕鲁他胺对CYP3A4代谢的自动诱导可能解释了CYP3A4酶活性在稳态下的增加。

基于全身暴露、相对效价和药代动力学特性，n -去甲基阿帕鲁他胺可能促进了阿帕鲁他胺的临床活性^标签．

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• Apalutamide
  • N-desmethyl apalutamide

消除路线

阿帕鲁他胺及其主要活性代谢物受肾脏和局灶消除的影响。在单次口服放射标记阿帕鲁他胺70天后，65%的剂量在尿液中恢复(1.2%的剂量不变阿帕鲁他胺和2.7%的剂量n -去甲基阿帕鲁他胺)，24%的剂量在粪便中恢复(1.5%的剂量不变阿帕鲁他胺和2%的剂量n -去甲基阿帕鲁他胺)^标签．

半衰期

阿帕鲁他胺在NM-CRPC患者中稳定状态下的平均有效半衰期约为3天^标签．

间隙

阿帕鲁他胺单次给药后CL/F为1.3 L/h，每日给药一次后达到稳态，CL/F为2.0 L/h。重复给药可观察到表观清除率(CL/F)的增加，可能是由于诱导阿帕鲁他胺自身代谢所致。由于阿帕鲁他胺在30至480毫克剂量范围内的暴露是剂量成比例的，因此在推荐剂量下，自诱导效应可能达到最大^标签．

的不利影响

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毒性

在过量的情况下，停止阿帕鲁他胺，并采取一般的支持措施，直到临床毒性减弱或解决^标签．目前还没有解毒剂或可用来抵消这种药剂的过量。

阿帕鲁他胺在细菌反向突变(Ames)试验中未被证明具有诱变作用，在体外染色体畸变试验、体内大鼠骨髓微核试验或体内大鼠彗星试验中均无遗传毒性。这种药物的致癌性尚未得到评估。在对雄性大鼠和狗的重复剂量毒性研究中，以AUC计算，在0.9-1.4倍于人类暴露剂量的剂量下，观察到生殖系统中前列腺和精囊萎缩、粗精症/少精症、小管变性和/或间质细胞增生或肥大^标签．在一项雄性大鼠的生育研究中，在≥25 mg/kg/天的剂量4周后，观察到精子浓度和活力下降，精子形态异常增加，交配和生育率降低，第二性腺和附睾重量减少^标签．

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
1, 2-Benzodiazepine	与阿帕鲁他胺联用可增加1,2-苯二氮卓的代谢。
Abacavir	阿巴卡韦可降低阿帕鲁他胺的排泄率，导致血清水平升高。
Abametapir	阿帕鲁他胺与阿他他韦合用可提高血清浓度。
Abatacept	阿帕鲁他胺与阿巴他普合用可提高其代谢。
Abemaciclib	阿贝马昔库与阿帕鲁他胺合用可降低血清浓度。
Abiraterone	阿比特龙与阿帕鲁他胺联用可提高其代谢。
Abrocitinib	阿布罗替尼与阿帕鲁他胺合用可提高其代谢。
Acalabrutinib	阿卡拉鲁替尼与阿帕鲁他胺联用可提高其代谢。
Acamprosate	阿camproate与阿帕鲁他胺合用可减少排泄。
Aceclofenac	乙酰氯芬酸可降低阿帕鲁他胺的排泄率，导致血清水平升高。

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Erleada	涂膜片剂	60毫克/ 1	口服	杨森产品有限公司	2018-02-14	不适用
Erleada	涂膜片剂	60毫克	口服	杨森西拉格国际有限公司	2020-12-16	不适用
Erleada	涂膜片剂	60毫克	口服	杨森西拉格国际有限公司	2020-12-16	不适用
Erleada	平板电脑	60毫克	口服	詹森制药	2018-07-27	不适用
Erleada	涂膜片剂	60毫克	口服	杨森西拉格国际有限公司	2020-12-16	不适用

类别

ATC代码

阿帕鲁他胺

• L02BB -抗雄激素
• L02b -激素拮抗剂及相关药物
• L02 -内分泌疗法
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• 雄激素受体抑制剂
• 抗雄激素
• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• BCRP / ABCG2诱导物
• 细胞色素P-450 CYP2C19诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2C19诱导剂(强)
• 细胞色素P-450 CYP2C8底物
• 细胞色素P-450 CYP2C9诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2C9诱导剂(弱)
• 细胞色素P-450 CYP3A诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A诱导剂(强)
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素p - 450cyp3a4诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂(强)
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450酶诱导剂
• 细胞色素P-450底物
• 主要由肾脏排泄的药物
• 内分泌治疗
• 激素拮抗剂和相关制剂
• 咪唑类
• Imidazolidines
• MATE 1抑制剂
• MATE 2抑制剂
• 伴侣抑制剂
• OAT3 / SLC22A8抑制剂
• OATP1B1 / SLCO1B1诱导物
• OCT2抑制剂
• 22诱导物
• 前列腺肿瘤，药物治疗

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于苯基咪唑烷类有机化合物。这些是含有咪唑啉被苯基取代的多环化合物。

王国

有机化合物

超类

Organoheterocyclic化合物

类

Azolidines

子课

Imidazolidines

直接父

Phenylimidazolidines

选择父母

2-卤苯甲酸及其衍生物/氨基酸及其衍生物/N-phenylthioureas/苯甲酰胺/苯甲酰衍生物/氟苯/吡啶及其衍生物/Imidazolidinones/芳基氟化物/Vinylogous卤化物 /Heteroaromatic化合物/硫脲/仲羧酸酰胺/腈/Azacyclic化合物/羰基化合物/碳氢化合物的衍生品/有机氧化物/烷基氰化物/Organofluorides

展示更多10个

基

2-卤苯甲酸或衍生物/氟烷基/卤代烷/-氨基酸或衍生物/芳香杂多环化合物/芳基氟化/芳基卤化物/Azacycle/苯甲酰胺/苯环型的 /苯甲酸或衍生物/苯甲酰/甲腈/羰基/甲酰胺组/羧酸衍生物/氰化物/氟苯/Halobenzene/卤苯甲酸或衍生物/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/Imidazolidinone/单环苯部分/N-phenylthiourea/腈/有机氮化合物/有机氧化/有机氧化合物/Organofluoride/有机卤素的化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Organosulfur化合物/Phenylimidazolidine/吡啶/仲羧酸酰胺/硫脲/Vinylogous卤

展示更多29个

分子框架

芳香杂多环化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

4 t36h88ua7

化学文摘号

956104-40-8

InChI关键

HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C21H15F4N5O2S c1-27-17(31) 13-4-3-11(地位(13)22)30-19(33)29(18(32)20(30)5-2-6-20)12-7-14(21(23、24)25)16 (9-26)28-10-12 / h3-4, 7 - 8、10 H, 2, 5-6H2, 1 h3 (H, 27日,31)

国际命名

4 - {7 - 6-cyano-5——(trifluoromethyl) pyridin-3-yl 8-oxo-6-sulfanylidene-5, 7-diazaspiro [3.4] octan-5-yl} 2-fluoro-n-methylbenzamide

微笑

数控(= O) C1 = CC = C (C = C1F) N1C (= S) N (C = O C11CCC1) C1 = CC (= C N (N = C1) c#) C F (F) (F)

参考文献

一般引用

1. Smith MR, Antonarakis ES, Ryan CJ, Berry WR, Shore ND, Liu G, Alumkal JJ, Higano CS, Chow Maneval E, Bandekar R, de Boer CJ, Yu MK, Rathkopf de:一种有效雄激素受体拮抗剂Apalutamide (ARN-509)在高危非转移性去势抵抗前列腺癌队列中的安全性和抗肿瘤活性的二期研究。2016年12月;70(6):963-970。doi: 10.1016 / j.eururo.2016.04.023。2016年5月6日。［文章］
2. Clegg NJ、Wongvipat J、Joseph JD、Tran C、Ouk S、Dilhas A、Chen Y、Grillot K、Bischoff ED、Cai L、Aparicio A、Dorow S、Arora V、Shao G、Qian J、Zhao H、Yang G、Cao C、Sensintaffar J、Wasielewska T、Herbert MR、Bonnefous C、Darimont B、Scher HI、Smith- jones P、Klang M、Smith ND、De Stanchina E、Wu N、Ouerfelli O、Rix PJ、Heyman RA、Jung ME、Sawyers CL、Hager JH: ARN-509:一种治疗前列腺癌的新型抗雄激素。Cancer Res. 2012年3月15日;72(6):1494-503。doi: 10.1158 / 0008 - 5472. - 11 - 3948。Epub 2012年1月20日［文章］
3. FDA新闻公告:FDA批准使用新的临床试验终点治疗某种前列腺癌的新疗法[链接］

外部链接

PubChem化合物

24872560

PubChem物质

347828234

ChemSpider

28424131

BindingDB

50094975

RxNav

1999574

ChEMBL

CHEMBL3183409

锌

ZINC000043174901

维基百科

Apalutamide

FDA的标签

下载 (233 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	招聘	筛选	转移性去势敏感型前列腺癌	1
4	招聘	治疗	前列腺肿瘤	1
3.	主动不招聘	治疗	前列腺癌	1
3.	主动不招聘	治疗	前列腺肿瘤	3.
3.	尚未招聘	治疗	前列腺癌	1
3.	招聘	治疗	腺癌、前列腺癌/生化复发性前列腺癌	1
3.	招聘	治疗	腺癌、前列腺癌/骨内转移性恶性肿瘤/III期前列腺癌AJCC v8/IIIA期前列腺癌/IIIB期前列腺癌/iii期前列腺癌AJCC v8/IVA期前列腺癌AJCC v8	1
3.	招聘	治疗	腺癌、前列腺癌/I期前列腺癌AJCC v8/II期前列腺癌AJCC v8/IIA期前列腺癌/IIB期前列腺癌/IIC期前列腺癌/III期前列腺癌AJCC v8/IIIA期前列腺癌/IIIB期前列腺癌/iii期前列腺癌AJCC v8/IVA期前列腺癌AJCC v8	1
3.	招聘	治疗	前列腺癌	4
3.	招聘	治疗	前列腺肿瘤	2

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑	口服	60毫克
平板电脑,涂	口服	60毫克
涂膜片剂	口服
涂膜片剂	口服	60毫克
涂膜片剂	口服	60毫克/ 1

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US9481663	没有	2016-11-01	2033-06-04
US8802689	没有	2014-08-12	2027-03-27
US8445507	没有	2013-05-21	2030-09-15
US9884054	没有	2018-02-06	2033-09-23
US9388159	没有	2016-07-12	2027-03-27
US10052314	没有	2018-08-21	2033-09-23
US9987261	没有	2018-06-05	2027-03-27
US10849888	没有	2020-12-01	2033-09-23
US10702508	没有	2020-07-07	2038-04-30

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.00178毫克/毫升	ALOGPS
logP	3.05	ALOGPS
logP	3.46	ChemAxon
日志	-5.4	ALOGPS
pKa(最强酸性)	13.05	ChemAxon
pKa(最强基础)	-0.75	ChemAxon
生理上的电荷	0	ChemAxon
氢受体数量	4	ChemAxon
氢供体数	1	ChemAxon
极表面积	89.332	ChemAxon
可旋转键数	4	ChemAxon
折射性	113.6米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	43.443.	ChemAxon
环数	4	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五人法则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	是的	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	没有	ChemAxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用

药物创建于2016年10月20日20:58 /更新于2022年8月04日14:16