Abrocitinib

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总结

Abrocitinib是一种激酶抑制剂，用于治疗成人中至重度特应性皮炎。

通用名称

Abrocitinib

DrugBank加入数量

DB14973

背景

阿溴替尼是Janus kinase 1 (JAK1)的口服小分子抑制剂。Janus激酶是参与调节造血和免疫细胞功能的转导途径的细胞内酶。⁶Janus激酶(JAK)信号转导和转录激活因子(STAT)信号通路在多种自身免疫性和炎症性疾病的发病机制中起着核心作用，包括特应性皮炎(一种发病机制复杂的慢性炎症性皮肤病)。特应性皮炎以表皮增生、皮肤屏障功能障碍和免疫细胞异常激活为特征。中度至重度特应性皮炎患者报告生活质量降低，往往面临有限的治疗选择。由于JAK抑制与快速和持续的抗炎作用相关，近年来JAK抑制剂作为炎症性疾病的潜在治疗方法引起了越来越多的关注。²

Abrocitinib于2021年12月10日获欧盟委员会批准，用于适合全身治疗的成人中至重度特应性皮炎(AD)的治疗。⁸2022年1月14日，FDA批准阿溴替尼用于成人难治性、中度至重度AD的治疗，这些患者的疾病无法被其他全身药物(包括生物制剂)充分控制，或当这些疗法不适合使用时。⁷

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

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摩尔 自卫队 PDB 微笑 InChI

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Abrocitinib结构(DB14973)

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重量

平均:323.42
单一同位素的:323.14159611

化学公式

C₁₄H₂₁N₅O₂年代

同义词

• Abrocitinib
• pf - 04965842

药理学

指示

阿溴替尼适用于适合全身治疗的成人中至重度特应性皮炎的治疗。⁶在美国，治疗难治性、中度至重度特应性皮炎的疾病不能充分控制的其他全身药物，包括生物制剂，或当使用这些疗法是不可取的。⁵

阿布罗替尼不建议与其他JAK抑制剂、生物免疫调节剂或其他免疫抑制剂联合使用。⁵

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
通过基于证据和结构化的数据集。

看看

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相关条件

• 严重的过敏性皮肤炎
• 中度过敏性皮肤炎
• 中度，难治性特应性皮炎
• 难治性，严重特应性皮炎

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的不良药物事件

改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

阿溴替尼通过阻断特应性皮炎中促炎细胞因子的信号传导来调节抗炎作用。⁴它剂量依赖性地降低特应性皮炎的血清炎症标志物，包括高敏c反应蛋白(hsCRP)，白细胞介素-31 (IL-31)，胸腺和活化调节趋化因子(TARC)。这些变化在停药后四周内恢复到接近基线。⁵在治疗两周时，平均绝对淋巴细胞计数增加，在治疗9个月时恢复到基线。阿溴替尼治疗与B细胞计数的剂量相关的增加和NK细胞计数的剂量相关的减少相关:这些变化的临床意义尚不清楚。⁶

每日一次200mg阿溴替尼治疗与血小板计数的短暂、剂量依赖性下降相关，在中位数24天出现最低点。在不停止治疗的情况下，血小板计数恢复(12周恢复约40%)。⁵

的作用机制

Janus激酶(JAKs)是一个家族，由四种受体相关的激酶- JAK1, JAK2, JAK3和酪氨酸激酶2 (TYK2)组成。随着配体结合和细胞因子和激素受体的二聚，受体相关的JAKs被激活和磷酸化。这允许信号转导器和转录激活因子(STATs)的结合，这是转录因子。STAT与受体结合，JAK磷酸化并激活STAT产生STAT二聚体。STAT二聚体转移到细胞核，上调与特应性皮炎相关的促炎细胞因子和生长因子的基因转录。^3.，2阻断JAK-STAT通路是有利的，因为它是一种细胞内信号通路，许多促炎通路在此汇合。⁴

每个JAK在不同细胞因子和免疫细胞的信号传递和调节中起着作用。在特应性皮炎中，JAK1是治疗的重点靶点，因为它参与免疫反应和疾病病理生理相关的细胞因子γc家族的信号传导，包括IL-2, IL-4, IL-7, IL-9和IL-15。²阿布罗替尼通过阻断三磷酸腺苷(ATP)结合位点可逆抑制JAK1。生化分析表明abrocitinib对JAK1的选择性超过JAK2(28倍)，JAK3(>340倍)和酪氨酸激酶(TYK) 2(43倍)，以及更广泛的kinome。⁵同样，在细胞环境中，阿溴替尼通过JAK1信号对优先抑制细胞因子诱导的STAT磷酸化，而保留JAK2/JAK2或JAK2/TYK2信号对。⁶抑制特定的JAK酶与药物治疗效果的相关性目前尚不清楚。⁵

目标	行动	生物
一个酪氨酸受体激酶JAK1	抑制剂	人类
U酪氨酸受体激酶JAK2	抑制剂	人类
U酪氨酸受体激酶JAK3	抑制剂	人类
U非受体酪氨酸蛋白激酶TYK2	抑制剂	人类

吸收

阿溴替尼的口服吸收率超过91%，绝对口服生物利用度约为60%。阿溴替尼的血药浓度在一小时内达到峰值。每天给药一次后48小时内达到稳态血药浓度。两个C_马克斯阿溴替尼的AUC比例增加至200 mg。⁵

一顿高脂肪，高卡路里的饭增加26%的AUC_马克斯延长T_马克斯两个小时;然而，阿溴替尼暴露最终没有临床相关影响。⁵

的体积分布

经静脉给药后，阿溴替尼的分配量约为100 L。⁵

蛋白结合

循环中的阿溴替尼及其活性代谢物M1和M2分别约有64%、37%和29%与血浆蛋白结合。阿溴替尼及其活性代谢物M1和M2主要与白蛋白结合，并在红细胞和血浆中均匀分布。⁵

新陈代谢

阿布罗替尼经历cypa介导的氧化代谢。CYP2C19是主要的酶，约占药物代谢的53%。CYP2C9负责30%的药物代谢。约11%和6%的药物分别被CYP3A4和CYP2B6代谢。在一项人体放射标记研究中，母体药物是最常见的循环物种。阿溴替尼- M1极性单羟基代谢物(3-羟丙基;pf - 06471658)平方米(2-hydroxypropyl;PF-07055087)和M4(吡咯lidinone嘧啶;PF-07054874) -也在体循环中被发现。^5，6M2具有手性中心，因此具有对映体M3 (PF-07055090)。¹稳态时，M2和M4为主要代谢物，M1为次要代谢物。⁶

M2的药理活性与阿溴替尼相当，而M1的药理活性低于阿溴替尼。M3和M4为非活性代谢物。阿溴替尼的药理活性是由于母体分子(~60%)以及M1(~10%)和M2(~30%)在体循环中未结合暴露。阿溴替尼的未结合暴露量M1和M2的总和，分别以摩尔单位表示并根据相对电位进行调整，称为阿溴替尼活性部分。⁶

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• Abrocitinib
  • Abrocitinib M2代谢物
  • Abrocitinib M3代谢物
  • Abrocitinib M4代谢物
  • Abrocitinib M1代谢物

路线的消除

阿溴替尼主要通过代谢清除机制被清除，不足1%的剂量作为原药通过尿液排出。阿溴替尼的代谢物主要通过尿液排出。⁵

在健康成年志愿者中，包括单次口服剂量800毫克的药代动力学数据表明，预计在48小时内可消除90%以上的给药剂量。⁶

半衰期

阿溴替尼及其两个活性代谢物M1和M2的平均消除半衰期为3至5小时。⁵

间隙

没有可用的信息。

的不利影响

改善决策支持和研究成果必威国际app

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，发生率。

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毒性

没有关于人类过量使用阿溴替尼的经验。⁵在临床试验中，阿溴替尼单次口服800 mg和400 mg，持续28天，未观察到特异性毒性。过量应通过对症和支持性治疗来应对，因为阿溴替尼的过量没有特定的解毒剂。⁶

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

没有医疗保健提供者的帮助，不应解释此信息。如果您认为您正在经历交互，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互并不一定意味着没有交互存在。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abatacept	阿巴替尼与阿巴替普合用可提高其代谢。
Abciximab	当Abciximab与Abrocitinib合用时，出血和血小板减少的风险或严重程度会增加。
Abemaciclib	阿贝马iclib与阿溴替尼合用可提高血清浓度。
Abiraterone	阿贝替尼与阿比特龙合用可降低其代谢。
苊香豆醇	与阿布罗替尼合用可降低棘豆蔻醇的代谢。
Acetohexamide	阿布罗替尼与乙酰六氨基联用可降低代谢。
乙酰sulfisoxazole	阿布罗替尼与乙酰磺恶唑合用可降低其代谢。
乙酰水杨酸	当乙酰水杨酸与阿溴替尼合用时，出血和血小板减少的风险或严重程度会增加。
Adalimumab	阿布罗替尼与阿达木单抗合用可提高代谢。
Afatinib	阿法替尼与阿布罗替尼合用可提高血清浓度。

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食物相互作用

• 每天在同一时间服用。服用或不服用食物，因为它对阿溴替尼暴露没有临床相关的影响。

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Cibinqo	平板电脑,涂膜	50毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2022-01-20	不适用
Cibinqo	平板电脑,涂膜	200毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2022-01-20	不适用
Cibinqo	平板电脑,涂膜	50毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2022-01-20	不适用
Cibinqo	平板电脑,涂膜	200毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2022-01-20	不适用
Cibinqo	平板电脑,涂膜	100毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2022-01-20	不适用
Cibinqo	平板电脑,涂膜	100毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2022-01-20	不适用
Cibinqo	平板电脑,涂膜	50毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2022-01-20	不适用
Cibinqo	平板电脑,涂膜	200毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2022-01-20	不适用
Cibinqo	平板电脑,涂膜	200毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2022-01-20	不适用
Cibinqo	平板电脑,涂膜	100毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2022-01-20	不适用

类别

药物类别

• 酰胺
• 细胞色素P-450 CYP2B6底物
• 细胞色素P-450 CYP2C19底物
• 细胞色素P-450 CYP2C9底物
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素p - 450基质
• 酶抑制剂
• Janus激酶1，拮抗剂和抑制剂
• Janus激酶抑制剂
• Janus激酶抑制剂
• OAT3 / SLC22A8基质
• OCT1抑制剂
• 22抑制剂
• 蛋白激酶抑制剂
• 砜类
• 硫化合物

分类

没有分类

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

73年sm5sf3or

化学文摘号

1622902-68-4

InChI关键

IUEWXNHSKRWHDY-PHIMTYICSA-N

InChI

InChI = 1 s / C14H21N5O2S c1-3-6-22(20、21)18-10-7-11 (8 - 10)19 (2)18-10-7-11 (12)16-9-17-14 / h4-5, 9 - 11, 18 H, 3, 6-8H2, 1-2H3, (H, 15、16、17)/ t10 - 11 +

国际命名

N - [(1 s, 3 s) 3 -(甲基({7 h-pyrrolo [2, 3 - d] pyrimidin-4-yl})氨基]环丁基)propane-1-sulfonamide

微笑

推动者(= O) (= O) N [C@H] 1 C [C@H] (C1) N (C) C1 = C2C = CNC2 =数控= N1

参考文献

一般引用

1. 王晓东，王晓东，王晓东，王晓东:阿溴替尼在人血浆中的对映体分离和活性代谢物的定量研究。生物分析法。2021年10月,13(19):1477 - 1486。doi: 10.4155 / bio - 2021 - 0128。Epub 2021 10月4日。［文章］
2. 他H, Guttman-Yassky E: JAK抑制剂治疗特应性皮炎:最新进展。美国临床皮肤病学杂志2019年4月20日(2):181-192。doi: 10.1007 / s40257 - 018 - 0413 - 2。［文章］
3. Roskoski R Jr: Janus激酶(JAK)抑制剂在炎症和肿瘤疾病的治疗。Pharmacol Res. 2016 9月;111:784-803。doi: 10.1016 / j.phrs.2016.07.038。Epub 2016年7月26日。［文章］
4. Crowley EL, Nezamololama N, Papp K, Gooderham MJ:阿溴替尼治疗特应性皮炎。2020年10月16日(10):955-962。doi: 10.1080 / 1744666 x.2021.1828068。Epub 2020 10月8日。［文章］
5. FDA批准药品:口服CIBINQO(阿溴替尼)片[链接］
6. 产品特性概述:西宾可(阿溴替尼)口服片[链接］
7. 辉瑞新闻:美国FDA批准辉瑞公司的CIBINQO®(阿溴替尼)用于中重度特应性皮炎[链接］
8. 辉瑞新闻:欧盟委员会批准辉瑞公司的Cibinqo®(abrocitinib)用于治疗成人中至重度特应性皮炎[链接］

外部链接

ChemSpider

58824300

BindingDB

159748

ChEMBL

CHEMBL3655081

PDBe配体

D7D

维基百科

Abrocitinib

PDB项

6 bbu/6 bbv

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	积极不招聘	治疗	特应性皮炎	1
3.	完成	治疗	特应性皮炎	4
3.	完成	治疗	特应性皮炎/性皮炎/遗传疾病,天生的/超敏反应/免疫系统疾病/皮肤病/皮肤病、湿疹的/皮肤疾病,遗传/I型超敏反应	2
2	完成	治疗	特应性皮炎	2
2	招聘	治疗	慢性痒疹/痒疹Nodularis/瘙痒/外阴慢性/皮肤病	1
2	终止	治疗	寻常型银屑病(斑块型银屑病)	1
1	积极不招聘	基础科学	健康受试者(HS)	1
1	完成	基础科学	特应性皮炎	1
1	完成	基础科学	肾功能恶化	1
1	完成	基础科学	健康受试者(HS)	2

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑,涂膜	口服	100毫克
平板电脑,涂膜	口服	200毫克
平板电脑,涂膜	口服	50毫克

价格

不可用

专利

不可用

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.42毫克/毫升	ALOGPS
logP	0.93	ALOGPS
logP	0.83	ChemAxon
日志	-2.9	ALOGPS
pKa最强(酸性)	11.47	ChemAxon
pKa最强(基本)	6.45	ChemAxon
生理上的电荷	1	ChemAxon
氢受体数	5	ChemAxon
氢供体数	2	ChemAxon
极地表面面积	90.982	ChemAxon
可旋转键数	5	ChemAxon
折射性	86米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	34.183.	ChemAxon
数量的戒指	3.	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五个原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	是的	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	没有	ChemAxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

不可用

药物创建于2019年5月20日14:38 /更新于2022年1月26日03:48