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Acalabrutinib

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总结

Acalabrutinib是一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤。

品牌名称
Calquence
通用名称
Acalabrutinib
DrugBank加入数量
DB11703
背景

迄今为止，acalabrutinib已被用于研究B-All、骨髓纤维化、卵巢癌、多发性骨髓瘤和霍奇金淋巴瘤等的治疗。

截至2017年10月31日，FDA批准了阿斯利康口服Calquence (acalabrutinib)。这种布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂适用于治疗慢性淋巴细胞白血病，小淋巴细胞淋巴瘤，以及已经接受过至少一次治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)成人患者。

ACP-196, acalabrutinib也被认为是第二代BTK抑制剂，因为它被合理设计为比ibrutinib更有效和更有选择性，由于对BTK以外靶点的旁观者效应最小，理论上预计其不良反应更少。

尽管如此，acalabrutinib是在FDA的加速审批途径下获得批准的，这一途径基于总体响应率，有助于治疗严重疾病的药物或/和基于替代终点填补未满足的医疗需求的药物早日获得批准。acalabrutinib目前已被接受的适应症能否继续获得批准，可能取决于正在进行的验证和确证试验中临床效益的描述。

此外，FDA授予该药物优先审查和突破性治疗指定。它还被指定为罕见病药物，这为协助和鼓励开发治疗罕见疾病的药物提供了奖励。目前，在40个国家、2500多名患者的35项临床试验正在进行或已经完成，以进一步研究更好地理解和扩大acalabrutinib的治疗用途必威国际app5．

类型
小分子
组
批准,临床实验
结构
拇指
3 d
类似的结构
重量
平均:465.517
单一同位素的:465.191323009
化学公式
C26H23N7O2
同义词
  • Acalabrutinib
  • Acalabrutinibum
外部id
  • acp - 196

药理学

指示

Acalabrutinib目前用于至少接受过一次治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者的治疗。6它最近也被批准用于慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤。6

药理学
降低药物开发失败率
建立、训练和验证机器学习模型
使用基于证据和结构化的数据集。
看看
使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。
看看
相关条件
禁忌症和黑箱警告
禁忌症
避免危及生命的药物不良事件
通过信息改进临床决策支持禁忌症和黑盒子警告，人口限制，有害风险，等等。
了解更多
避免危及生命的药物不良事件，改善临床决策支持。
了解更多
药效学

Acalabrutinib是一种Bruton酪氨酸激酶抑制剂，可防止B细胞的增殖、运输、趋化和粘附。6每12小时服用一次，可引起其他影响，如房颤、其他恶性肿瘤、细胞减少、出血和感染。6

的作用机制

套细胞淋巴瘤(MCL)是一种罕见的侵袭性b细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，预后差2，4．随后，复发在MCL患者中很常见，并最终代表疾病进展4．

当免疫系统的淋巴细胞不受控制地生长和繁殖时，就会发生淋巴瘤。这种癌变的淋巴细胞可以游走到身体的许多部位，包括淋巴结、脾脏、骨髓、血液和其他器官，在那里它们可以繁殖并形成肿块(es)称为肿瘤。可发展为恶性淋巴瘤的主要淋巴细胞之一是人体自身的b淋巴细胞(b细胞)。4．

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是b细胞抗原受体和细胞因子受体通路的信号分子。BTK信号通路可激活b细胞增殖、转运、趋化和粘附所需的通路。6

Acalabrutinib是BTK的小分子抑制剂。acalabrutinib及其活性代谢物ACP-5862与BTK活性位点的半胱氨酸残基Cys481形成共价键，导致BTK酶活性受到抑制。2，4因此，acalabrutinib可抑制btk介导的下游信号蛋白CD86和CD69的激活，最终抑制恶性b细胞的增殖和存活4

尽管伊布替尼通常被认为是BTK抑制剂中的第一种，2acalabrutinib被认为是第二代BTK抑制剂，主要是因为它具有更高的选择性和抑制BTK靶向活性，同时具有更大的IC50，或几乎不抑制ITK、EGFR、ERBB2、ERBB4、JAK3、BLK、FGR、FYN、HCK、LCK、LYN、SRC和YES1的激酶活性。2

实际上，acalabrutinib被理性地设计成比ibrutinib更有效、更有选择性，同时在理论上显示出更少的不良反应，因为这种药物的脱靶效应最小。

目标 行动 生物
一个酪氨酸受体激酶BTK
抑制剂
 人类
吸收

acalabrutinib的几何平均绝对生物利用度为25%，血浆浓度达到峰值的中位时间(Tmax)为0.75小时。6

的体积分布

平均稳态分布体积约为34 L。6

蛋白结合

acalabrutinib与人血浆蛋白的可逆性结合约为97.5%。体外平均血血浆比约为0.7。6在体外生理浓度实验表明，acalabrutinib与人血清白蛋白结合率为93.7%，与α -1-酸性糖蛋白结合率为41.1%。3.

新陈代谢

Acalabrutinib主要由CYP3A酶代谢。ACP-5862是血浆中主要的活性代谢物，其几何平均暴露量(AUC)约为acalabrutinib的2-3倍。ACP-5862对BTK的抑制作用比acalabrutinib低50%左右。6

将鼠标悬停在产品下方，查看反应伙伴

路线的消除

在健康受试者服用单一剂量的100 mg放射性标记acalabrutinib后，84%的剂量可在粪便中回收，12%的剂量可在尿液中回收。6acalabrutinib的代谢产物ACP-5862的回收率为34.7%;8.6%恢复为不变acalabrutinub;10.8回收为M7、M8、M9、M10和M11代谢物的混合物;5.9%为M25代谢物;M3代谢物回收率为2.5%。3.

半衰期

单次口服100 mg acalabrutinib后，发现该药物的中位终末消除半衰期为0.9(范围为0.6 - 2.8)小时。6

活性代谢物ACP-5862的半衰期约为6.9小时。6

间隙

根据人群PK分析，Acalabrutinib的平均表观口腔清除率(CL/F)为159 L/小时，患者和健康受试者之间的PK相似。6

的不利影响
Adverseeffects
提高决策支持和研究成果必威国际app
具有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告、不良反应、警告和注意事项、发病率。
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利用我们结构化的不良影响数据改善决策支持和研究结果。必威国际app
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毒性

关于acalabrutinib毒性的数据尚未得到。6

通路
不可用
药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为您正在经历一种交互，请立即与医疗保健提供者联系。没有相互作用并不一定意味着没有相互作用。
药物 交互
整合药物之间
软件中的交互
Abaloparatide 阿巴拉肽与阿拉布鲁替尼合用可降低疗效。
Abametapir 阿卡拉布替尼与阿巴美塔匹联用可提高其血清浓度。
Abatacept Acalabrutinib与Abatacept合用可增加其代谢。
Abemaciclib 与Acalabrutinib合用可降低Abemaciclib的代谢。
Abiraterone Acalabrutinib与Abiraterone合用可降低其代谢。
苊香豆醇 与Acalabrutinib合用可提高Acenocoumarol的血清浓度。
对乙酰氨基酚 乙酰氨基酚与Acalabrutinib合用可增加其代谢。
乙酰唑胺 与乙酰唑胺合用可降低阿拉布替尼的代谢。
Adalimumab Acalabrutinib与Adalimumab合用可增加其代谢。
阿苯达唑 与阿苯达唑合用可降低阿拉布替尼的代谢。
的相互作用
识别潜在的药物风险
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获取严重性评级、描述和管理建议。
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食物相互作用
  • 避免葡萄柚产品。柚子抑制CYP3A代谢，这可能会增加acalabrutinib的血清浓度。如果共同给药，可能需要调整剂量。
  • 小心使用圣约翰草。官方产品标签建议避免使用强力CYP3A4诱导剂。该草药诱导CYP3A代谢，可能降低acalabrutinib血清水平。
  • 与抗酸剂分开服用。服用抗酸剂前或后至少2小时。
  • 用满满一杯水喝。
  • 不论是否进食。

产品

Products2
来自全球10多个地区的药品信息
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品牌名称
的名字 剂量 强度 路线 贴标机 市场开始 营销结束 地区 图像
Calquence 胶囊 100毫克 口服 阿斯特拉捷利康 2019-10-02 不适用 加拿大的国旗
Calquence 胶囊 100毫克 口服 阿斯特拉捷利康Ab 2020-12-16 不适用 欧盟旗帜
Calquence 胶囊,明胶涂层 100毫克/ 1 口服 阿斯利康制药公司 2017-10-31 不适用 美国国旗
Calquence 胶囊 100毫克 口服 阿斯特拉捷利康Ab 2020-12-16 不适用 欧盟旗帜

类别

ATC代码
L01XE51——Acalabrutinib
药物类别
化学分类所提供的Classyfire
描述
这种化合物属于苯基咪唑类有机化合物。这些是多环芳香族化合物，其中一个苯环通过一个CC或CN键与一个咪唑环连接。
王国
有机化合物
超类
Organoheterocyclic化合物
类
唑类
子课
咪唑类
直接父
Phenylimidazoles
选择父母
苯甲酰胺/咪唑并[1 5]吡嗪/苯甲酰衍生物/N-acylpyrrolidines/Aminopyrazines/n -咪唑类/Imidolactams/吡啶和衍生品/Heteroaromatic化合物/叔羧酸酰胺
显示7多
基
4-phenylimidazole/5-phenylimidazole/胺/氨基酸或衍生物/Aminopyrazine/芳香heteropolycyclic化合物/Azacycle/苯甲酰胺/苯环型的/苯甲酸及其衍生物
显示22日更
分子框架
芳香heteropolycyclic化合物
外部描述符
不可用
受影响的生物
  • 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII
I42748ELQW
化学文摘号
1420477-60-6
InChI关键
WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N
InChI
InChI = 1 s / C26H23N7O2 c1-2-6-21(34) 32-15-5-7-19(32) 32-15-5-7-19(23 - 24日(27)29-14-16-33 (23)25)17-9-11-18 (12-10-17)26 (35)17-9-11-18 / h3-4, 8 - 14, 16日19 H, 5, 7, 15 H2、h3, (H2, 27日,29)(30 H, 28日,35)/ t19 - / mo / s1
国际命名
4 - {8-amino-3 - [(2 s) 1 - (but-2-ynoyl) pyrrolidin-2-yl]咪唑并[1 5]pyrazin-1-yl} - n -苯甲酰胺(pyridin-2-yl)
微笑
CC # CC (= O) N1CCC [C@H] 1 C1 =数控(= C2N1C = CN = C2N) C1 = CC = C (C = C1) C (= O) NC1 = CC = CC = N1

参考文献

一般引用
  1. 吴军，张敏，刘丹:Acalabrutinib (ACP-196):选择性第二代BTK抑制剂。J Hematol Oncol. 2016年3月9日;9:21。doi: 10.1186 / s13045 - 016 - 0250 - 9。［文章］
  2. 谢辰，王曼丽:套细胞淋巴瘤。中华临床杂志。2016年4月10日;34(11):1256-69。doi: 10.1200 / JCO.2015.63.5904。Epub 2016年1月11日［文章］
  3. Podoll T, Pearson PG, Evarts J, Ingallinera T, Bibikova E, Sun H, Gohdes M, Cardinal K, Sanghvi M, Slatter JG:共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂Acalabrutinib在大鼠，狗和人类中的生物利用度，生物转化和排泄。Drug Metab Dispos. 2019 Feb;47(2):145-154。doi: 10.1124 / dmd.118.084459。2018年11月15日。［文章］
  4. 淋巴瘤研究基金会的真相必威国际app:套细胞淋巴瘤-复发/难治性[链接］
  5. 阿斯利康新闻稿:美国FDA批准阿斯利康Calquence用于既往治疗的套细胞淋巴瘤成人患者[链接］
  6. FDA批准的药品:Calquence Acalabrutinib口服胶囊[链接］
PubChem化合物
71226662
PubChem物质
347828068
ChemSpider
36764951
BindingDB
50175583
RxNav
1986808
ChEMBL
CHEMBL3707348
锌
ZINC000208774715
维基百科
Acalabrutinib
FDA的标签
下载 (492 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
阶段 状态 目的 条件 数
4 招聘 治疗 慢性淋巴细胞白血病和复发难治性套细胞淋巴瘤 1
3. 积极不招聘 治疗 慢性淋巴细胞白血病(CLL) 4
3. 没有招聘 治疗 慢性淋巴细胞白血病(CLL) 1
3. 没有招聘 治疗 慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤 1
3. 没有招聘 治疗 2019冠状病毒病(COVID - 19) 1
3. 招聘 治疗 慢性淋巴细胞白血病(CLL) 1
3. 招聘 治疗 慢性淋巴细胞白血病- Binet分期系统 1
3. 招聘 治疗 弥漫性大b细胞淋巴瘤 1
3. 招聘 治疗 套细胞淋巴瘤(MCL) 2
3. 招聘 治疗 未治疗的慢性淋巴细胞白血病 1

药物经济学

制造商
不可用
外包商
不可用
剂型
形式 路线 强度
胶囊 口服 100毫克
胶囊,明胶涂层 口服 100毫克/ 1
胶囊,涂 口服 100毫克
价格
不可用
专利
专利号 儿科扩展 批准 到期(估计) 地区
US9796721 没有 2017-10-24 2036-07-01 美国国旗
US9758524 没有 2017-09-12 2032-07-11 美国国旗
US9290504 没有 2016-03-22 2032-07-11 美国国旗
US7459554 没有 2008-12-02 2026-11-24 美国国旗
US10167291 没有 2019-01-01 2036-07-01 美国国旗
US10272083 没有 2019-04-30 2035-01-21 美国国旗
US10239883 没有 2019-03-26 2032-07-11 美国国旗

属性

状态
固体
实验属性
财产 价值 源
水溶度 在pH值低于3时可溶于水，但在pH值高于6时不溶于水 FDA的标签
logP 0.49 ChemSpider
预测性能
财产 价值 源
水溶度 0.0109毫克/毫升 ALOGPS
logP 2.69 ALOGPS
logP 2.56 ChemAxon
日志 -4.6 ALOGPS
pKa最强(酸性) 12．34 ChemAxon
pKa最强(基本) 5 ChemAxon
生理上的电荷 0 ChemAxon
氢受体数 6 ChemAxon
氢供体数 2 ChemAxon
极地表面面积 118.512 ChemAxon
可旋转键数 5 ChemAxon
折射性 135.72米3.·摩尔－1 ChemAxon
极化率 51个3. ChemAxon
数量的戒指 5 ChemAxon
生物利用度 1 ChemAxon
五个原则 是的 ChemAxon
Ghose用过滤器 没有 ChemAxon
Veber法则 没有 ChemAxon
MDDR-like规则 没有 ChemAxon
预测ADMET特性
不可用

光谱

质量规范(NIST)
不可用
光谱
光谱 光谱类型 飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS光谱- 20V，阳性(注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS光谱- 20V，阴性(注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(注释) 预测质/女士 不可用

目标

Drugtargets2
建立、预测和验证机器学习模型
使用我们的结构化和基于证据的数据集开启新
洞察并加速药物研究。必威国际app
了解更多
使用我们的结构化和循证数据集解锁新的见解和加速药物研究。必威国际app
了解更多
细节 1.酪氨酸受体激酶BTK
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
是的
行动
抑制剂
通用函数
蛋白酪氨酸激酶活性
特定的功能
B淋巴细胞发育、分化和信号转导不可或缺的非受体酪氨酸激酶。抗原与b细胞抗原受体(BCR)的结合触发信号传导，最终导致细胞凋亡。
基因名字
BTK
Uniprot ID
Q06187
Uniprot名字
酪氨酸受体激酶BTK
分子量
76280.71哒
参考文献
  1. FDA批准的药品:Calquence Acalabrutinib口服胶囊[链接］

酶

细节 1.细胞色素P450 3 a4
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
未知的
行动
底物
抑制剂
通用函数
维生素d3 25-羟化酶活性
特定的功能
细胞色素P450是一组血红素硫代单加氧酶。在肝微粒体中，该酶参与一种依赖于nadph的电子传递途径。它进行各种氧化反应…
基因名字
CYP3A4
Uniprot ID
P08684
Uniprot名字
细胞色素P450 3 a4
分子量
57342.67哒
参考文献
  1. FDA批准的药品:Calquence Acalabrutinib口服胶囊[链接］
细节 2.细胞色素P450 3 a5
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
未知的
行动
抑制剂
通用函数
氧气结合
特定的功能
细胞色素P450是一组血红素硫代单加氧酶。在肝微粒体中，该酶参与一种依赖于nadph的电子传递途径。它氧化了各种结构上的…
基因名字
CYP3A5
Uniprot ID
P20815
Uniprot名字
细胞色素P450 3 a5
分子量
57108.065哒
参考文献
  1. FDA批准的药品:Calquence Acalabrutinib口服胶囊[链接］
细节 3.细胞色素p4503a亚家族(蛋白组)
种类
蛋白质组
生物
人类
药理作用
未知的
行动
底物
通用函数
维生素d3 25-羟化酶活性
特定的功能
细胞色素P450是一组血红素硫代单加氧酶。在肝微粒体中，该酶参与一种依赖于nadph的电子传递途径。它进行各种氧化反应…
组件:
的名字 UniProt ID
细胞色素P450 3 a4 P08684
细胞色素P450 3 a43 Q9HB55
细胞色素P450 3 a5 P20815
细胞色素P450 3 a7 P24462
参考文献
  1. FDA批准的药品:Calquence Acalabrutinib口服胶囊[链接］

航空公司

细节 1.血清白蛋白
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
未知的
行动
粘结剂
通用函数
有毒物质结合
特定的功能
血清白蛋白是血浆的主要蛋白质，对水、Ca(2+)、Na(+)、K(+)、脂肪酸、激素、胆红素和药物具有良好的结合能力。它的主要功能是调节胶体。
基因名字
铝青铜
Uniprot ID
P02768
Uniprot名字
血清白蛋白
分子量
69365.94哒
参考文献
  1. Abdelhameed AS, Alanazi AM, Bakheit AH, Hassan ES, Herqash RN, Almutairi FM:通过光谱和计算研究观察到，新型BTK抑制剂acalabrutinib (ACP-196)与人血清白蛋白的I位点紧密结合。国际生物医学杂志2019年4月15日;127:536-543。doi: 10.1016 / j.ijbiomac.2019.01.083。Epub 2019年1月18日［文章］
  2. Podoll T, Pearson PG, Evarts J, Ingallinera T, Bibikova E, Sun H, Gohdes M, Cardinal K, Sanghvi M, Slatter JG:共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂Acalabrutinib在大鼠，狗和人类中的生物利用度，生物转化和排泄。Drug Metab Dispos. 2019 Feb;47(2):145-154。doi: 10.1124 / dmd.118.084459。2018年11月15日。［文章］
细节 2.α -酸性糖蛋白(蛋白组)
种类
蛋白质组
生物
人类
药理作用
未知的
行动
粘结剂
通用函数
不可用
特定的功能
在血液中起运输蛋白质的作用。在其β -桶结构域内部结合各种配体。还捆绑合成药物，影响其在…的分布和供应。
组件:
的名字 UniProt ID
Alpha-1-acid糖蛋白1 P02763
Alpha-1-acid糖蛋白2 P19652
参考文献
  1. Podoll T, Pearson PG, Evarts J, Ingallinera T, Bibikova E, Sun H, Gohdes M, Cardinal K, Sanghvi M, Slatter JG:共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂Acalabrutinib在大鼠，狗和人类中的生物利用度，生物转化和排泄。Drug Metab Dispos. 2019 Feb;47(2):145-154。doi: 10.1124 / dmd.118.084459。2018年11月15日。［文章］

药物创建于2016年10月20日20:41 /更新于2022年2月12日14:24