Asciminib

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总结

Asciminib是一种ABL/BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗费城染色体阳性CML患者，包括T315I突变患者。

品牌名称

Scemblix

通用名称

Asciminib

DrugBank加入数量

DB12597

背景

阿西米尼是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，用于治疗慢性期费城染色体阳性慢性髓系白血病(Ph+ CML)。更具体地说，它是BCR-ABL1融合蛋白ABL1激酶活性的抑制剂⁶在大多数患者中，它是CML增殖的驱动因子。⁸它还显示出对Ph+ CML的T315I突变有益，T315I突变产生的突变BCR-ABL1与野生型BCR-ABL1相比通常耐处理。

现有的ABL抑制剂在这些蛋白质的ATP结合位点上竞争，可以分为针对激酶结构域活性构象的抑制剂(达沙替尼，bosutinib)和靶向活性激酶结构域(伊马替尼，nilotinib，ponatinib)。⁵阿西米尼的独特之处在于它作为一种变构抑制剂，结合在BCR-ABL1蛋白的肉豆豆醇囊袋上，并将其锁定为非活性构象。^6，3.

Asciminib于2021年10月29日获得FDA批准(赛百力，诺华AG)。⁷

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

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重量

平均:449.84
单一同位素的:449.1066235

化学公式

C_20.H₁₈ClF₂N₅O_3.

同义词

• Asciminib

外部id

• abl - 001
• ABL001
• ABL001-NX
• NVP-ABL001

药理学

指示

阿西米尼用于治疗慢性期费城染色体阳性慢性髓系白血病(Ph+ CML)的成人患者，此前曾接受≥2酪氨酸激酶抑制剂治疗。⁶它也显示在治疗Ph+ CML的T315I突变成人患者。⁶

降低药物开发失败率

建立、训练和验证机器学习模型
使用基于证据和结构化的数据集。

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相关条件

• 骨髓性白血病，慢性，慢性期

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的药物不良事件

通过信息改进临床决策支持禁忌症和黑盒子警告，人口限制，有害风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，改善临床决策支持。

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药效学

阿西替尼通过抑制CML增殖的致癌蛋白发挥其治疗活性。它可以口服，一天一次或两次，视治疗情况而定。通过将每日总剂量增加5倍于标准治疗(每天80mg vs. 400mg)，它可以用于治疗Ph+ CML的T315I突变，这是一种典型的疾病治疗耐药变体。⁶

与许多其他化疗药物一样，阿西替尼治疗可导致多种形式的骨髓抑制，包括血小板减少和中性粒细胞减少。⁶在整个治疗过程中，患者应经常接受实验室监测，并可能需要根据观察到的影响的严重程度调整剂量。患者还可能经历胰腺和/或心血管毒性，这两者都需要经常监测，并可能需要根据处方信息调整剂量。⁶

的作用机制

在大多数慢性髓系白血病(CML)患者中，⁸疾病的发展主要是由费城染色体的易位驱动的，这种易位产生了一种致癌融合基因，bcr - abl1之间的BCR而且ABL1基因。⁴该融合基因产生融合蛋白BCR-ABL1，该融合蛋白表现出酪氨酸激酶升高和促进CML增殖的转化活性。⁵

阿西替尼是BCR-ABL1酪氨酸激酶的变构抑制剂。⁶它与融合蛋白ABL1部分的肉豆豆醇囊结合，并将其锁定为不活跃的构象，阻止其致癌活性。^6，3.

目标	行动	生物
一个酪氨酸受体激酶ABL1	抑制剂 变构调制器	人类

吸收

中值T_马克斯口服给药后2.5小时。⁶在每天一次80mg的剂量下，稳态C_马克斯和AUC_τ分别为1781 ng/mL和15112 ng.h/mL。每天两次，剂量为40毫克_马克斯和AUC_τ分别为793 ng/mL和5262 ng.h/mL。剂量为200mg，每日两次(用于治疗T315I突变体)，稳态C_马克斯和AUC_τ分别为5642 ng/mL和37547 ng.h/mL。⁶

与禁食状态相比，阿西替尼与高脂肪餐共同服用可降低AUC和C_马克斯分别降低62%和68%，并与低脂饮食共同服用降低了AUC和C_马克斯分别减少30%和35%。⁶

的体积分布

稳态时，阿西替尼的表观分布体积为151 L。⁶

蛋白结合

在体外在美国，asciminib与血浆蛋白的结合率为97%，尽管其结合的特定蛋白尚不清楚。⁶

新陈代谢

阿西米尼的代谢可以忽略不计，血浆中以原药为主(约93%)，随后排出(约57%)。⁶主要循环代谢物为M30.5、M44和M29.5，分别约占总给药剂量的5%、2%和0.4%。²阿西替尼的氧化代谢由CYP3A4介导，阿西替尼的葡萄糖醛酸化由UGT2B7和UGT2B17介导。⁶

路线的消除

阿西替尼通过乳腺癌耐药蛋白(BCRP)转运体促进的胆汁分泌消除。⁶口服给药后，阿西替尼剂量的大约80%和11%分别从粪便和尿液中恢复。⁶原药在粪便中回收率为57%，在尿液中回收率为2.5%。⁶

半衰期

阿西替尼的最终消除半衰期为5.5小时，40mg，每日两次，200mg，每日两次，9.0小时。⁶

间隙

当每日总剂量为80mg时，asciminib的总表观清除率为6.7 L/h;当每日两次剂量为200mg时，asciminib的总表观清除率为4.1 L/h。⁶

的不利影响

提高决策支持和研究成果必威国际app

具有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告、不良反应、警告和注意事项、发病率。

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毒性

目前还没有过量使用阿西替尼的数据。与过量相关的影响可能与阿西替尼的不良影响情况一致，因此可能包括显著的血液异常和/或胃肠道影响等。⁶

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为您正在经历一种交互，请立即与医疗保健提供者联系。没有相互作用并不一定意味着没有相互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abacavir	阿巴卡韦与阿西替尼合用可降低其代谢。
Abametapir	阿西替尼与阿巴美他匹合用可提高血清浓度。
Abemaciclib	阿贝昔布与阿西替尼合用可提高血清浓度。
Abrocitinib	Abrocitinib与Asciminib合用可降低其代谢。
Acalabrutinib	Acalabrutinib与Asciminib合用可提高其血清浓度。
苊香豆醇	乙酰香豆素与阿西替尼合用可提高血清浓度。
对乙酰氨基酚	与阿西替尼合用可降低对乙酰氨基酚的代谢。
Acetohexamide	乙酰己甲胺与阿西米尼合用可降低其代谢。
乙酰水杨酸	乙酰水杨酸与阿西替尼合用可降低乙酰水杨酸的代谢。
Afatinib	阿法替尼与阿西替尼合用可提高血药浓度。

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食物相互作用

• 要空腹吃。服用阿西替尼前2小时和后1小时避免进食。

产品

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Asciminib盐酸盐	C5U34S9XFV	2119669-71-3	HGCOOPLEWPBLOY-PFEQFJNWSA-N

国际/其他品牌

Scemblix(诺华公司)

品牌名称

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Scemblix	平板电脑	40毫克	口服	诺华制药	不适用	不适用
Scemblix	平板电脑,涂膜	20毫克/ 1	口服	诺华制药公司	2021-10-29	不适用
Scemblix	平板电脑	20毫克	口服	诺华制药	不适用	不适用
Scemblix	平板电脑,涂膜	40毫克/ 1	口服	诺华制药公司	2021-10-29	不适用

类别

药物类别

• BCRP / ABCG2抑制剂
• BCRP / ABCG2基质
• 细胞色素P-450 CYP2C19抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C19抑制剂(强度未知)
• CYP2C19底物
• 细胞色素P-450 CYP2C9抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C9抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A抑制剂
• CYP3A底物
• CYP3A4抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂(强度未知)
• CYP3A4底物
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 细胞色素p - 450基质
• 烟碱酸
• OATP1B1 / SLCO1B1抑制剂
• OATP1B3抑制剂
• OCT1抑制剂
• 22抑制剂
• 22基板
• 吡啶
• UGT1A1抑制剂
• UGT2B17的基质
• UGT2B7基质

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于被称为芳香苯胺的有机化合物。这些芳香族化合物含有一个苯胺基，其中碳酰胺基被一个芳香族取代。它们的一般结构为RNC(=O)R'，其中R=苯，R=芳基。

王国

有机化合物

超类

苯环型的

类

苯和取代衍生物

子课

苯胺

直接父

芳香醯基

选择父母

Pyrazolylpyridines/烟酰胺/Dialkylarylamines/酚醚/含苯氧基的化合物/氨基比林和衍生品/Imidolactams/Heteroaromatic化合物/吡咯烷/摘要 /二级醇/仲羧酸酰胺/三卤甲烷/Azacyclic化合物/有机氧化物/烷基氰化物/碳氢化合物的衍生品/烷基氯化物/Organochlorides/Organofluorides

显示10

基

3-pyrazolylpyridine/酒精/烷基氯/氟烷基/卤代烷/胺/氨基比林/芳香醯基/芳香heteromonocyclic化合物/Azacycle /氮杂茂/甲酰胺组/羧酸衍生物/Dialkylarylamine/卤代甲烷/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/Imidolactam/烟酰胺/有机氮的化合物/有机氧化/有机氧化合物/Organochloride/Organofluoride/有机卤素的化合物/Organoheterocyclic化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/酚醚/含苯氧基的化合物/邻二氮杂茂/吡啶/吡啶羧酸或衍生物/Pyridinecarboxamide/吡咯烷/二次酒精/仲羧酸酰胺/Trihalomethane

显示28日更

分子框架

芳香heteromonocyclic化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

L1F3R18W77

化学文摘号

1492952-76-7

InChI关键

VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N

InChI

InChI = 1 s / C20H18ClF2N5O3 c21-20(22、23)31-15-3-1-13 (2-4-15)26-19 (30)12-9-16 (17-5-7-25-27-17)18 (24-10-12)12-9-16 (29)11-28 / h1-5、7、9、14日,29日H, 6、8、11 h2, (27) H, 25日(30)H, 26日/ t14 - m1 / s1

国际命名

N - [4 - (chlorodifluoromethoxy)苯基]6 - [(3 r) 3-hydroxypyrrolidin-1-yl] 5 - (1 h-pyrazol-5-yl) pyridine-3-carboxamide

微笑

O [C@@H] 1 ccn (C1) C1 = C (C = C (C = N1) C (= O) NC1 = CC = C (OC (F) (F) Cl) C = C1) C1 = CC = NN1

参考文献

合成参考

Schoepfer J, Jahnke W, Berellini G, Buonamici S, Cotesta S, cowen - jacob SW, Dodd S, Drueckes P, Fabbro D, Gabriel T, Groell JM, Grotzfeld RM, Hassan AQ, Henry C, Iyer V, Jones D, Lombardo F, Loo A, Manley PW, Pelle X, Rummel G, Salem B, Warmuth M, Wylie AA, Zoller T, Marzinzik AL, Furet P: Asciminib (ABL001)的发现，BCR-ABL1酪氨酸激酶活性的变位抑制剂。中国生物医学工程学报，2018年9月27日，61(18):8120-8135。doi: 10.1021 / acs.jmedchem.8b01040。2018年9月7日(PubMed: 30137981)

一般引用

1. Schoepfer J, Jahnke W, Berellini G, Buonamici S, Cotesta S, cowen - jacob SW, Dodd S, Drueckes P, Fabbro D, Gabriel T, Groell JM, Grotzfeld RM, Hassan AQ, Henry C, Iyer V, Jones D, Lombardo F, Loo A, Manley PW, Pelle X, Rummel G, Salem B, Warmuth M, Wylie AA, Zoller T, Marzinzik AL, Furet P: Asciminib (ABL001)的发现，BCR-ABL1酪氨酸激酶活性的变位抑制剂。中国生物医学工程学报，2018年9月27日，61(18):8120-8135。doi: 10.1021 / acs.jmedchem.8b01040。2018年9月7日［文章］
2. 陈鹏，汉娜I, egimann FK, Schoepfer J, Ray T, Zhu B, Wang L, Priess P, Tian X, Hourcade-Potelleret F, Einolf HJ: asciminib是一种有效的BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂。Xenobiotica。2020年2月;(2):150 - 169。doi: 10.1080 / 00498254.2019.1594449。2019年5月6日。［文章］
3. 侯建忠，叶继军，蒲俊杰，刘华，丁伟，郑慧，刘丹:血液系统恶性肿瘤的新药物和治疗方案:2020年ASH年会的最新进展。中华血液病杂志。2021年4月21日;14(1):66。doi: 10.1186 / s13045 - 021 - 01077 - 3。［文章］
4. Jones JK, Thompson EM: ABL激酶的变构抑制:对癌症的治疗潜力。Mol Cancer Ther. 2020年9月19(9):1763-1769。doi: 10.1158 / 1535 - 7163. - mct - 20——0069。6月30日。［文章］
5. 王军，张建平，张志刚:多功能Abl激酶在健康和疾病中的作用。中国生物医学工程学报，2016年1月1日;doi: 10.1242 / jcs.175521。［文章］
6. FDA批准的药品:赛百力(阿西替尼)口服片剂[链接］
7. FDA批准asciminib治疗费城染色体阳性慢性髓系白血病链接］
8. NIH国家癌症研究所:BCR-ABL融合基因[链接］

外部链接

PubChem化合物

72165228

PubChem物质

347828815

ChemSpider

52085218

RxNav

2584304

ChEMBL

CHEMBL4208229

锌

ZINC000150275965

PDBe配体

AY7

维基百科

Asciminib

PDB项

5 mo4

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	没有招聘	治疗	急性淋巴细胞白血病(ALL)/慢性粒细胞性白血病(CML)	1
3.	积极不招聘	治疗	慢性粒细胞性白血病(CML)	1
3.	没有招聘	治疗	慢性髓系白血病，BCR/ abl阳性，缓解期	1
3.	没有招聘	治疗	费城染色体阳性慢性髓系白血病	1
3.	招聘	治疗	慢性粒细胞白血病(CML)	1
3.	招聘	治疗	慢性粒细胞性白血病(CML)	1
3.	招聘	治疗	费城染色体阳性(Ph+)慢性髓系白血病(CML)	1
2	积极不招聘	治疗	慢性髓系白血病(CML)	1
2	没有招聘	治疗	慢性粒细胞白血病(CML)	1
2	招聘	治疗	成人CML/慢性髓系白血病(CML)/骨髓性白血病，慢性，慢性期/髓系白血病	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑	口服	20毫克
平板电脑	口服	40毫克
平板电脑,涂膜	口服	20毫克/ 1
平板电脑,涂膜	口服	40毫克/ 1

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8829195	没有	2014-09-09	2033-05-13

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0545毫克/毫升	ALOGPS
logP	3.08	ALOGPS
logP	3.4	ChemAxon
日志	-3.9	ALOGPS
pKa最强(酸性)	11.06	ChemAxon
pKa最强(基本)	4.19	ChemAxon
生理上的电荷	0	ChemAxon
氢受体数	6	ChemAxon
氢供体数	3.	ChemAxon
极地表面面积	103.372	ChemAxon
可旋转键数	6	ChemAxon
折射性	104.81米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	41.883.	ChemAxon
数量的戒指	4	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五个原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	是的	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	是的	ChemAxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS光谱- 20V，阳性(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS光谱- 20V，阴性(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(注释)	预测质/女士	不可用

药物创建于2016年10月20日23:07 /更新于2021年11月27日01:23