Fexinidazole

识别

总结

Fexinidazole是一种口服生物可用的2-取代5-硝基咪唑，用于治疗由布氏冈比亚锥虫引起的早期和晚期非洲人类锥虫病。

通用名称

Fexinidazole

药物库登录号

DB12265

背景

非洲人类锥虫病(HAT，也俗称昏睡病)，由布氏冈比亚锥虫而且布吕氏罗得西亚锥虫尽管采取了重点控制措施，但在流行地区，该病仍属中度风险(每年1万名居民中有>名)。HAT是由受感染的采采蝇叮咬传播的，它是双阶段的，首先是血淋巴期，然后发展到第二阶段(脑膜脑炎)，在这个阶段，患者的神经症状逐渐恶化，如果不及时治疗，最终会死亡。¹脑膜脑病HAT的历史治疗方案包括美拉胂醇，依氟鸟氨酸,硝呋莫司/依氟鸟氨酸然而，联合疗法(NECT)美拉胂醇毒性很强，每次治疗都需要长时间的输液，在资源有限的情况下很难进行。^1，3.非昔硝唑最初是由Hoechst AG在20世纪70年代/80年代开发的，随后在2005年通过被忽视疾病药物倡议(DNDi)重新发现，是由非昔硝唑引起的第一和第二阶段HAT的首个全口服治疗药物布氏冈比亚锥虫．^2，3.

非昔硝唑于2018年11月获得欧洲药品管理局(EMA)的积极意见，并于2021年7月16日获得FDA批准。^2，8它目前由赛诺菲-安万特公司销售。⁸

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

下载

摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

非昔硝唑结构(DB12265)

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重量

平均:279.31
单一同位素的:279.067762465

化学公式

C₁₂H₁₃N_3.O_3.年代

同义词

• Fexinidazole

药理学

指示

非昔硝唑是一种硝基咪唑，用于治疗第一阶段(血淋巴)和第二阶段(脑膜脑炎)。布氏冈比亚锥虫非洲人类锥虫病(HAT)在6岁及以上体重至少20公斤的患者中流行。⁸

由于在严重第二期HAT(脑脊液白细胞计数(CSF-WBC) >100 cells/μL)患者中观察到疗效下降，非昔硝唑仅适用于这些患者，如果没有其他可用的治疗方案。⁸

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
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相关条件

• 非洲人类锥虫病

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Fexinidazole是一种2-取代的5-硝基咪唑，可能被寄生硝基还原酶激活为高活性物种，导致DNA和蛋白质损伤并最终导致寄生虫死亡。^2，3.，8给药计划旨在确保非昔硝唑及其活性代谢物浓度足够高，至少持续48小时在体外研究表明，最低暴露时间是有效的锥虫杀灭。^4，5虽然非昔硝唑在晚期有效布氏冈比亚锥虫HAT对严重(脑脊液白细胞计数(CSF-WBC) >100 cells/μL基线)疾病患者的疗效低于NECT。如果没有其他可用的治疗方案，只能在这些患者中使用。非昔硝唑已被证明以剂量依赖的方式延长QT间期，并且在临床试验中也与失眠、头痛、震颤、精神障碍和自杀意念的较高发生率相关;既往有疾病或伴随药物可能加重这些影响的患者应谨慎对待。此外，非昔硝唑与中性粒细胞减少症和肝转氨酶升高有关，应予以监测。硝基咪唑，如非昔硝唑，与酒精同时使用时，与双硫仑样反应有关，与精神病反应同时使用时戒酒硫本身;患者应避免饮酒戒酒硫服用非昔硝唑时。⁸

作用机制

非洲人类锥虫病(HAT)是由非洲锥虫的两个亚种引起的锥虫属brucei，布氏冈比亚锥虫而且布吕氏罗得西亚锥虫,布氏冈比亚锥虫HAT占总疾病负担的97%左右。HAT由受感染的采采蝇叮咬传播，开始于叮咬部位的局部感染，然后传播到整个血液和网状内皮系统(第一或血淋巴阶段)，最终越过血脑屏障(第二或脑膜脑炎阶段)。第一阶段布氏冈比亚锥虫HAT的特点是发热、头痛、淋巴结肿大、瘙痒和其他非特异性症状。进展到第二阶段导致神经功能的进行性恶化，包括睡眠障碍(HAT也被称为昏睡病)、震颤、共济失调、异常行为、混乱和昏迷;心肌炎和内分泌下丘脑-垂体功能障碍也可能存在。如果不及时治疗，HAT是致命的。¹

非昔硝唑是第一个全口服治疗布氏冈比亚锥虫帽子²非昔硝唑和它的两个主要代谢物，亚砜(M1)和砜(M2)代谢物，具有在体外活动对布氏冈比亚锥虫，布吕氏罗得西亚锥虫,T. brucei brucei0.2 ~ 0.9 μg/mL。^3.，4进一步的研究表明在活的有机体内HAT动物模型的有效性和可接受的毒性特征，在动物和人类受试者中都是如此。^3.，4，5重要的是，非昔硝唑被证明不比现有药物差硝呋莫司/依氟鸟氨酸晚期联合治疗(NECT)布氏冈比亚锥虫感染。⁶

非昔硝唑的确切作用机制尚不清楚。然而，有人认为锥虫编码的细菌样硝化还原酶通过还原激活非昔硝唑及其M1/M2代谢物，形成能够破坏DNA和蛋白质的活性中间体。^2，3.，8[14C]标记非昔硝唑的大鼠全身自放射造影显示其广泛分布于所有组织，包括观察到的脑血浓度比为0.4-0.6。^3.因此，非昔硝唑对全身和大脑的锥虫具有直接毒性，这与其对早期和晚期感染的疗效一致。^3.，4，6

吸收

非昔硝唑吸收良好，但吸收速率和程度低于剂量比例;经过14天的给药计划后，平均C_马克斯和AUC_最后的剂量增加两倍或三倍时，增加1.17和1.34，或增加1.5和1.61。⁵吸收后，非昔硝唑迅速转化为M1代谢物，随着时间的推移，M1代谢物缓慢转化为M2。这反映在T上_马克斯M1和M2分别为4(0-9)、4(0-6)和6(0-24)小时。^5，8

在健康成年人中，给1800毫克负荷剂量，然后每天1200毫克，持续14天，平均C_马克斯第1天为1.6±0.4 μg/mL，第2天为0.8±0.3 μg/mL，第3天为0.5±0.2 μg/mL。M1分别为8.1±2.2、8.0±2.3和5.9±2.1,M2分别为7.5±3.3、19.6±5.4和12.5±3.5 μg/mL。非昔硝唑的AUC分别为14.3±2.6、11.6±2.2和7.0±2.5,M1的AUC分别为102.3±28.5、127.9±49.2和84.2±36.3,M2的AUC分别为110.1±41.1、391.5±126.7和252.4±73.6 μg*h/mL。^5，8伴随的食物摄入增加了C_马克斯非昔硝唑、M1和M2的AUC提高了2-5倍，而代谢物比没有明显改变。^5，8

年龄、肾脏或肝脏损害对非昔硝唑或其代谢物的吸收或血浆参数没有明显影响;可能需要进一步的研究来证实/反驳这些观察结果。⁸

配送量

非昔硝唑的表观分布体积为3222±1199 L。⁸

蛋白结合

非昔硝唑、M1和M2分别约98%、41%和57%与血浆蛋白结合。^5，8

新陈代谢

非昔硝唑由多种酶代谢，包括CYP450酶CYP1A2、2B6、2C19、2D6、3A4和3A5以及黄素单氧合酶-3 (FMO-3)。非昔硝唑首先转化为亚砜M1，然后转化为砜M2，后者似乎不进行进一步的代谢。^3.，5，8

悬停在以下产品上查看反应伙伴

• Fexinidazole
  • 非昔硝唑亚砜代谢物(M1)
    • 非昔硝唑砜代谢物(M2)

淘汰路线

排除法几乎全在肾外;约0.75-3.15%的非昔硝唑剂量在168小时内从尿液中回收，主要为M1和M2代谢物。^5，8

半衰期

非昔硝唑、M1和M2的平均第10天半衰期分别为15±6、16±6和23±4小时。^5，8

间隙

非昔硝唑在第4天的平均表观清除率为161±37 L/h。⁸

的不利影响

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毒性

健康男性成年志愿者每天服用单次或多次剂量高达3600毫克，持续14天，出现肝转氨酶升高、呕吐和恐慌发作。给予高于推荐剂量的儿科HAT患者出现呕吐、钾增加和钙水平降低。非昔硝唑没有特异性解药;如服药过量，建议采取对症支持措施。⁸

大鼠和比格犬给予高达800毫克/公斤/天的非昔硝唑后，食欲和体重有轻微改变，但没有明显的肝毒性。非昔硝唑对怀孕大鼠的胚胎-胎儿发育和产后发育无任何影响。虽然非昔硝唑在标准Ames试验中具有诱变作用，但预计对人类不具有遗传毒性。^3.

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abametapir	非昔硝唑与阿巴美他韦合用可提高血清浓度。
Abatacept	非昔硝唑与阿巴西普联用可促进代谢。
Abemaciclib	阿贝昔利与非昔硝唑联用可降低代谢。
Abiraterone	非昔硝唑与阿比特龙合用可提高血药浓度。
Abrocitinib	阿溴替尼与非昔硝唑联用可降低代谢。
Acalabrutinib	阿卡拉布替尼与非昔硝唑联用可降低代谢。
Acamprosate	阿camproate与非昔硝唑联用可降低其排泄。
醋丁洛尔	乙酰丁醇联合非昔硝唑可增加不良反应的风险或严重程度。
苊香豆醇	阿辛诺豆蔻酚与非昔硝唑合用可提高血清浓度。
对乙酰氨基酚	对乙酰氨基酚与非昔硝唑联用可降低其代谢。

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食物相互作用

• 随食物服用。食物有助于非昔硝唑的吸收。

产品

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Fexinidazole	平板电脑	600毫克/ 1	口服	赛诺菲-安万特美国有限公司	2021-07-16	不适用

类别

ATC代码

非昔硝唑

• P01CA -硝基咪唑衍生物
• P01c -抗利什曼病和锥虫病的药物
• P01 -抗原动物
• P -抗寄生虫产品，杀虫剂和驱蚊剂

药物类别

• 防治利什曼病和锥虫病的药剂
• 抗寄生虫产品，杀虫剂和驱蚊剂
• Antiprotozoals
• 细胞色素P-450 CYP1A2诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP1A2诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP1A2抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP1A2抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP1A2底物
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2B6抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2B6抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2B6底物
• 细胞色素P-450 CYP2C19抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C19抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C19底物
• 细胞色素P-450 CYP2D6抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2D6抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2D6底物
• 细胞色素P-450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450 CYP3A5抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A5抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A5底物
• 细胞色素P-450酶诱导剂
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 细胞色素P-450底物
• 咪唑类
• MATE 1抑制剂
• MATE 2抑制剂
• MATE 2-K抑制剂
• 伴侣抑制剂
• 硝基化合物
• Nitroimidazole抗菌
• Nitroimidazole衍生品
• OAT1 / SLC22A6抑制剂
• OAT3 / SLC22A8抑制剂
• OATP1B1 / SLCO1B1抑制剂
• OATP1B3抑制剂
• OCT2抑制剂
• 有机阴离子转运蛋白1抑制剂
• 有机阴离子转运多肽1B1抑制剂
• 有机阴离子转运多肽1B3抑制剂

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于称为硝基咪唑的一类有机化合物。这些化合物含有一个咪唑环，上面有一个硝基。

王国

有机化合物

超类

Organoheterocyclic化合物

类

唑类

子课

咪唑类

直接父

Nitroimidazoles

选择父母

苯硫酚醚/1、2、5-trisubstituted咪唑类/含苯氧基的化合物/酚醚/硝基芳香化合物的化合物/烷基芳醚/Alkylarylthioethers/n -咪唑类/Heteroaromatic化合物/有机杂氮化合物 /硫酰化合物/Azacyclic化合物/丙基型1,3-偶极有机化合物/Organonitrogen化合物/碳氢化合物的衍生品/Organopnictogen化合物/有机氧化物

显示7更多

基

1、2、5-trisubstituted-imidazole/烷基芳基醚/Alkylarylthioether/烯丙基型1,3-偶极有机化合物/芳香族杂单环化合物/芳基硫醚/Azacycle/苯环型的/C-nitro化合物/醚 /Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/单环苯部分/n -咪唑/硝基芳香化合物化合物/Nitroimidazole/有机1,3-偶极化合物/有机硝基化合物/有机氮化合物/有机氧化/有机oxoazanium/有机氧化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Organopnictogen化合物/Organosulfur化合物/酚醚/含苯氧基的化合物/丙基型1,3-偶极有机化合物/硫酰化合物/硫醚/苯硫酚醚/三代的咪唑

显示23个

分子框架

芳香族杂单环化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 布氏冈比亚锥虫

化学标识符

UNII

306年erl82ir

化学文摘号

59729-37-2

InChI关键

MIWWSGDADVMLTG-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C12H13N3O3S c1-14-11(13-7-12(14) 15(16) 17) 8-18-9-3-5-10(超越)8-18-9-3-5-10 / h3-7H 8 h2, 1-2H3

国际命名

1-methyl-2 - {[4 - (methylsulfanyl)苯氧基)甲基}5-nitro-1h-imidazole

微笑

CSC1 = CC = C (OCC2 =数控= C (N2C) [N +] ([O -]) = O) C = C1

参考文献

合成参考

温克尔曼E, Raether W, Gebert U, Sinharay A(1977)化学治疗活性硝基化合物。4.5-硝基咪唑(第I-IV部分)。Arzneimittelforschung 27 - 28日。

一般引用

1. 张志刚，张志刚:《非洲人类锥虫病的进展与停滞》。中国传染病学杂志，2019年3月33(1):61-77。doi: 10.1016 / j.idc.2018.10.003。［文章］
2. Deeks ED: Fexinidazole:第一个全球批准。2019年2月;79(2):215-220。doi: 10.1007 / s40265 - 019 - 1051 - 6。［文章］
3. Torreele E, Bourdin Trunz B, Tweats D, Kaiser M, Brun R, Mazue G, Bray MA, Pecoul B: Fexinidazole——一种新的口服硝基咪唑候选药物，用于治疗昏睡病的临床开发。公共科学图书馆热带科学杂志，2010年12月21日;4(12):e923。doi: 10.1371 / journal.pntd.0000923。［文章］
4. Kaiser M, Bray MA, Cal M, Bourdin Trunz B, Torreele E, Brun R: fexinidazole的抗锥虫体活性，fexinidazole是一种治疗昏睡病的新型口服硝基咪唑候选药物。抗微生物制剂Chemother。2011 Dec;55(12):5602-8。doi: 10.1128 / AAC.00246-11。Epub 2011 9月12日。［文章］
5. Tarral A, Blesson S, Mordt OV, Torreele E, Sassella D, Bray MA, Hovsepian L, Evene E, Gualano V, Felices M, Strub-Wourgaft N:一种治疗人类非洲锥虫病的新型口服药物非昔硝唑的最佳给药方案的确定:首次人体研究。临床药典，2014 Jun;53(6):565-80。doi: 10.1007 / s40262 - 014 - 0136 - 3。［文章］
6. Mesu VKBK、Kalonji WM、Bardonneau C、Mordt OV、Blesson S、Simon F、Delhomme S、Bernhard S、Kuziena W、Lubaki JF、Vuvu SL、Ngima PN、Mbembo HM、Ilunga M、Bonama AK、Heradi JA、Solomo JLL、Mandula G、Badibabi LK、Dama FR、Lukula PK、Tete DN、Lumbala C、Scherrer B、Strub-Wourgaft N、Tarral A:口服非昔咪唑治疗晚期非洲布氏甘比锥虫病:一项关键的多中心、随机、非劣势试验。柳叶刀。2018年1月13日;391(10116):144-154。doi: 10.1016 / s0140 - 6736(17) 32758 - 7。Epub 2017 11月4日。［文章］
7. Jennings FW, Urquhart GM:使用2取代5-硝基咪唑，非昔硝唑(Hoe 239)治疗小鼠慢性布氏虫感染。中华寄生虫病杂志，2003;29(5):366 - 366。doi: 10.1007 / BF00926669。［文章］
8. FDA批准药品:口服非昔硝唑片[链接］
9. Sigma-Aldrich:非昔硝唑SDS [链接］

外部链接

PubChem化合物

68792

PubChem物质

347828537

ChemSpider

62032

RxNav

2564146

ChEMBL

CHEMBL1631694

锌

ZINC000000001448

维基百科

Fexinidazole

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	完成	治疗	布吕氏冈比亚锥虫;感染/锥虫病;冈比亚	1
2	完成	治疗	慢性南美锥虫病	1
2	终止	治疗	内脏利什曼病	1
2	未知的状态	治疗	恰加斯病/南美锥虫病	1
2、3	完成	治疗	非洲人类锥虫病	2
2、3	完成	治疗	非洲人类锥虫病/布吕氏冈比亚锥虫;感染	1
2、3	招聘	治疗	布吕氏罗得西亚锥虫;感染	1
1	完成	不可用	布吕氏冈比亚锥虫;感染	1
1	完成	基础科学	健康志愿者的PK	1
1	终止	治疗	布吕氏冈比亚锥虫;感染	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑	口服	600毫克/ 1

价格

不可用

专利

不可用

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
沸点(℃)	501	化学物质
水溶度	几乎不溶	FDA的标签

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0927毫克/毫升	ALOGPS
logP	2.28	ALOGPS
logP	2.38	ChemAxon
日志	-3.5	ALOGPS
pKa(最强基础)	1.03	ChemAxon
生理上的电荷	0	ChemAxon
氢受体计数	4	ChemAxon
氢供体数量	0	ChemAxon
极表面积	70.192	ChemAxon
可旋转键数	5	ChemAxon
折射性	72.64米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	28.533.	ChemAxon
环数	2	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	是的	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	没有	ChemAxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测GC-MS谱	预测气相	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测质谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用

创建于2016年10月20日21:45 /更新于2022年4月6日23:53