Osilodrostat

识别

总结

Osilodrostat是一种口服皮质醇合成抑制剂，用于治疗库欣病，使高皮质醇血症正常化。

品牌名称

Isturisa

通用名称

Osilodrostat

DrugBank加入数量

DB11837

背景

Osilodrostat是11β-羟化酶(也被称为CYP11B1)的抑制剂，这种酶催化内源性皮质醇生物合成的最后一步。⁶在治疗库欣病时，它被用来降低循环中的皮质醇水平。库欣病是一种皮质醇水平长期升高的疾病。库欣病通常是垂体瘤继发ACTH分泌过多的结果，手术切除肿瘤通常是治疗的选择。⁵作为一种口服生物可利用药物，奥西罗司他为那些不能切除病因性肿瘤或既往垂体手术无法治愈的患者提供了一种新的治疗选择。

Osilodrostat由诺华以Isturisa品牌生产。⁶该药已进行了治疗实体肿瘤、高血压和心力衰竭的II期临床试验，但诺华已于2013年1月停止了针对这些适应症的研发。⁴2020年1月，欧盟批准使用Osilodrostat治疗内源性库欣综合征(即库欣病)，⁴并于2020年3月在美国获得FDA批准和孤儿药指定，用于相同的适应症。⁹

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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重量

平均:227.242
单一同位素的:227.085875497

化学公式

C₁₃H₁₀FN_3.

同义词

• Osilodrostat

外部id

• LCI 699
• lci - 699 nx
• LCI699
• LCI699-NX

药理学

指示

Osilodrostat是指治疗成人患者与库欣病垂体手术不是一个选择或没有被治愈。^6，4

降低药物开发失败率

建立、训练和验证机器学习模型
使用基于证据和结构化的数据集。

看看

使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。

看看

相关条件

• 库兴氏病

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的药物不良事件

通过信息改进临床决策支持禁忌症和黑盒子警告，人口限制，有害风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，改善临床决策支持。

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药效学

Osilodrostat通过抑制催化皮质醇合成最后一步的酶来降低内源性皮质醇水平。⁶由于内源性皮质醇水平可作为药物作用的替代指标，在初始滴定阶段应每周1-2次评估24小时无尿皮质醇水平，此后每1-2个月评估一次，以确保皮质醇水平保持生理适宜。⁶奥西罗司他是高代谢，需要调整剂量的患者肝功能障碍。⁶

Osilodrostat可导致剂量依赖的QTc间隔延长，应谨慎用于基线风险较高的患者(如伴随QTc延长的药物、电解质异常)。在开始治疗之前，患者应进行基线心电图检查，任何电解质异常(特别是低钾血症和/或低镁血症)都应予以纠正。⁶

由于osilodrostat在皮质醇合成的最后阶段停止，它的使用可导致皮质醇前体、醛固酮前体和雄激素的积累。皮质醇前体11-脱氧皮质酮的积累可以激活矿糖皮质激素受体，从而可能导致低钾血症、水肿或高血压。⁶患者应监测这些症状，因为它们是11-脱氧皮质酮水平升高的证据，以及可能提示循环雄激素水平过高的多毛症、痤疮和多毛症等症状。⁶

的作用机制

库欣综合征是一种内分泌紊乱，由长期和过度接触糖皮质激素引起，其症状可能包括皮肤和头发变薄、体重增加、肌肉无力和骨质疏松，以及一系列精神、心血管和免疫缺陷。⁵库欣综合征最常由超生剂量的糖皮质激素(如鼻腔喷雾剂、护肤霜和吸入器)的外源性治疗引起。库欣病——库欣综合征的另一个不太常见的病因——通常是由于垂体腺瘤中肾上腺皮质激素(ACTH)的过度分泌导致内源性皮质醇暴露增加的结果。⁵

Osilodrostat是11β-羟化酶(CYP11B1)的抑制剂，醛固酮合酶(CYP11B2)的抑制剂程度较低。⁶CYP11B1酶负责催化皮质醇合成的最后一步——通过抑制这种酶，osilodrostat有助于内源性皮质醇水平的正常化，缓解库欣病的症状。⁶

目标	行动	生物
一个细胞色素P450 11B1，线粒体	抑制剂	人类
N细胞色素P450 11B2，线粒体	抑制剂	人类

吸收

奥西罗司他口服吸收快，有T_马克斯大约1小时，⁶假设是完整的。⁷暴露(即AUC和C_马克斯)比剂量比例略高于标准剂量范围。⁷

奥西罗司他与食物共给药对其药代动力学无显著影响。⁶年龄和性别不影响药代动力学，但亚裔患者的生物利用度和总暴露量较高(虽然临床意义不显著)。⁶在中度-重度肝损害患者中，奥西罗司他暴露量更大——处方信息建议中度肝损害患者(Child-Pugh B)每天两次，起始剂量为1mg，重度肝损害患者(Child-Pugh C)每晚起始剂量为1mg。⁶

的体积分布

中位表观分布体积为100 L。⁶

蛋白结合

osilodrostat及其M34.5代谢物在血浆中与蛋白质结合的程度最低，低于40%。^6，7蛋白结合的程度与药物浓度无关。⁷osilodrostat结合的特定血浆蛋白尚未被阐明。

新陈代谢

Osilodrostat被广泛代谢-约80%的口服剂量作为代谢物排泄，这是药物清除的主要手段。⁷血浆中最丰富的代谢物是M35.4(双氧水osilodrostat)， M16.5和M24.9，分别占给药剂量的51%，9%和7%。⁷M34.5和M24.9代谢物的半衰期比母药长，每天给药两次可能导致积累。在尿液中观察到的13种代谢物中，最丰富的是M16.5 (osilodrostat glucuronide)， M22 (glucuronide的结合物M34.5)和M24.9，分别占给药剂量的17%、13%和11%。⁷M34.5代谢物占尿液排出剂量的不到1%，但其葡萄糖醛酸缀合物(M22)约占13%。⁷

osilodrostat的生物转化是由多种细胞色素P450 (CYP)和udp -葡萄糖醛酸转移酶(UGT)介导的，尽管没有一种酶对总清除量贡献>的25%。⁶在全部清除中，大约26%是通过cypp介导的，19%是通过ugt介导的，50%是通过其他酶介导的。⁷osilodrostat的主要代谢物M34.5的形成可能是非cypp介导的。其主要尿代谢物osilodrostat glucuronide (M16.5)的形成由UGT1A4、UGT2B7和UGT2B10催化。⁷

在体外数据表明，没有任何代谢物有助于治疗疗效的osilodrostat，但M34.5代谢物已涉及抑制和/或诱导多种酶和转运体。^6，7

路线的消除

口服放射性标记的奥西罗司他后，90.6%的放射性在尿液中被消除，而在粪便中只有1.58%。⁶只有5.2%的给药剂量作为不变的母本药物在尿液中被消除，这表明代谢后的尿消除是奥西罗司他的主要清除手段。⁶

半衰期

其消除半衰期约为4小时。^6，4

间隙

目前没有关于口服osilodrostat的数据。

的不利影响

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毒性

作为皮质醇合成的抑制剂，过量使用奥西罗坦可导致严重的低皮质醇血症。⁶症状包括恶心、呕吐、疲劳、低血压、腹痛、食欲不振、头晕和晕厥。过量治疗应包括评估皮质醇水平，必要时补充外源性皮质类固醇，以及仔细监测患者的心律、血糖、电解质和血压。⁶

在动物实验对象中很难观察到与其作用机制有关的毒性，因为与这些动物相比，人体内奥西罗司他靶点的受体概况和密度不同——因此，从动物试验中收集的毒理学数据在人类中的临床相关性不确定。⁸

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为您正在经历一种交互，请立即与医疗保健提供者联系。没有相互作用并不一定意味着没有相互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abametapir	奥西罗司他与阿巴米塔匹合用可提高血清浓度。
Abatacept	与Abatacept合用可增加奥西罗司他的代谢。
Abemaciclib	阿培昔布与奥西罗司他合用可降低其代谢。
Abrocitinib	阿布罗西替尼与奥西罗司他联合使用可降低其代谢。
Acalabrutinib	Acalabrutinib与Osilodrostat合用可降低其代谢。
醋丁洛尔	与奥西罗司他联合使用可降低乙酰丁醇的代谢。
苊香豆醇	与奥西罗司他联合使用，可提高血清中乙酰香豆素的浓度。
对乙酰氨基酚	与Osilodrostat合用可降低对乙酰氨基酚的代谢。
无环鸟苷	阿昔洛韦与奥西罗司他合用可降低其代谢。
Adalimumab	Osilodrostat与Adalimumab合用可增加其代谢。

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食物相互作用

• 不论是否进食。随食物给药对吸收有轻微的影响，但临床意义不显著。

产品

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Osilodrostat磷酸	Y6581YAW9V	1315449-72-9	FMCPYRDGUZBOJZ-BTQNPOSSSA-N

品牌名称

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Isturisa	平板电脑,涂膜	1毫克	口服	Recordati罕见疾病	2020-12-16	不适用
Isturisa	平板电脑,涂	1毫克/ 1	口服	罕见病公司	2020-03-31	不适用
Isturisa	平板电脑,涂膜	10毫克	口服	Recordati罕见疾病	2020-12-16	不适用
Isturisa	平板电脑,涂	10毫克/ 1	口服	罕见病公司	2020-03-31	不适用
Isturisa	平板电脑,涂膜	5毫克	口服	Recordati罕见疾病	2020-12-16	不适用
Isturisa	平板电脑,涂	5毫克/ 1	口服	罕见病公司	2020-03-31	不适用

类别

ATC代码

H02CA02——Osilodrostat

• H02CA——Anticorticosteroids
• H02c -抗肾上腺制剂
• H02 -全身使用的皮质类固醇
• 全身激素制剂，不包括性激素和胰岛素

药物类别

• Antiadrenal准备
• Anticorticosteroids
• 皮质醇合成抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP11B2，拮抗和抑制剂
• CYP1A2抑制剂
• CYP1A2抑制剂(中度)
• CYP2B6底物
• 细胞色素P-450 CYP2C19抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C19抑制剂(弱)
• CYP2D6抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2D6抑制剂(弱)
• CYP2D6底物
• 细胞色素P-450 CYP2E1抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2E1抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A抑制剂
• CYP3A底物
• CYP3A4抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂(弱)
• CYP3A4底物
• CYP3A5抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A5抑制剂(弱)
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 细胞色素p - 450基质
• 细胞色素P450 11B1抑制剂
• 交配1抑制剂
• 伴侣抑制剂
• OAT1 / SLC22A6抑制剂
• OAT3 / SLC22A8抑制剂
• OATP1B1 / SLCO1B1抑制剂
• OCT1抑制剂
• OCT2抑制剂
• 全身激素制剂，不包括性激素和胰岛素
• UGT1A4基质
• UGT2B7基质

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于被称为苯腈的一类有机化合物。这是一种有机化合物，含有苯并带有丁腈取代基。

王国

有机化合物

超类

苯环型的

类

苯和取代衍生物

子课

苄腈

直接父

苄腈

选择父母

氟苯/n -咪唑类/芳基氟化物/Heteroaromatic化合物/腈/Azacyclic化合物/Organofluorides/碳氢化合物的衍生品

基

芳香heteropolycyclic化合物/芳基氟化/芳基卤化物/Azacycle/氮杂茂/苄腈/甲腈/氰化物/氟苯/Halobenzene

分子框架

芳香heteropolycyclic化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

5 yl4iq1078

化学文摘号

928134-65-0

InChI关键

USUZGMWDZDXMDG-CYBMUJFWSA-N

InChI

InChI = 1 s / C13H10FN3 c14-12-5-9 (6 - 15) 1-3-11 (12) 1-3-11 (10) 13 / h1, 3, 5, 7 - 8、13 h, 2、4 h2 / t13 - m1 / s1

国际命名

3-fluoro-4 - [(5 r) 5 h, 6 h, 7 h-pyrrolo [1, 2 c] imidazol-5-yl]苄腈

微笑

FC1 = C (C = CC (= C1) c# N) [C@H] 1 ccc2 = CN = CN12

参考文献

一般引用

1. 王丽，朱波，顾华，春元元，王丽娟，张晓玲，王丽娟，王丽娟，王丽娟，王丽娟，王丽娟，王丽娟，王丽娟，王丽娟，王丽娟，王丽娟，王丽娟，王丽娟，王丽娟。临床药物调查。2017年5月;37(5):465-472。doi: 10.1007 / s40261 - 017 - 0497 - 0。［文章］
2. 胡清云，胡清云，胡清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云，张清云。医学化学。2015年6月11日;58(11):4749-70。doi: 10.1021 / acs.jmedchem.5b00407。Epub 2015年5月21日。［文章］
3. 王晓明，王晓明，王晓明，郭晓明，王晓明，王晓明，王晓明。一种新型高选择性醛固酮合酶抑制剂BI 689648的选择性:与FAD286和LCI699比较。中华药理学杂志2016年10月;359(1):142-50。doi: 10.1124 / jpet.116.236463。Epub 2016年8月1日［文章］
4. Duggan S: Osilodrostat:首次批准。2020年3月5日pii: 10.1007 / s40265 - 020 - 01277 - 0。doi: 10.1007 / s40265 - 020 - 01277 - 0。［文章］
5. 布拉格JK，梅S，怀特劳BC:库欣综合症。BMJ。2013年3月27日,346:f945。doi: 10.1136 / bmj.f945。［文章］
6. FDA批准的药物产品:Isturisa (osilodrostat)口服片剂[链接］
7. EMA产品特性总结:伊势利萨(osilodrostat)口服片剂[链接］
8. EMA评估报告:Isturisa (osilodrostat)口服片剂[链接］
9. FDA新闻稿:Osilodrostat获批[链接］

外部链接

PubChem化合物

44139752

PubChem物质

347828182

ChemSpider

29340911

BindingDB

50444549

RxNav

2286252

ChEMBL

CHEMBL3099695

锌

ZINC000072318114

PDBe配体

YSY

维基百科

Osilodrostat

PDB项

7 m8v

FDA的标签

下载 (456 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	完成	治疗	库兴氏病	2
2	积极不招聘	治疗	库兴氏综合征	1
2	完成	治疗	肾上腺腺瘤/肾上腺皮质癌/AIMAH/库兴氏综合征/异位促肾上腺皮质激素综合征/PPNAD	1
2	完成	治疗	库兴氏病	1
2	完成	治疗	高血压(Hypertension)	2
2	完成	治疗	高血压、原发性高血压	1
2	完成	治疗	主要高醛甾酮症	1
2	招聘	治疗	库兴氏病	1
1	完成	治疗	肝损伤	1
1	完成	治疗	肾功能损害	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑,涂	口服	1毫克/ 1
平板电脑,涂	口服	10毫克/ 1
平板电脑,涂	口服	5毫克/ 1
平板电脑,涂膜	口服	1毫克
平板电脑,涂膜	口服	10毫克
平板电脑,涂膜	口服	5毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8609862	没有	2013-12-17	2031-01-13
US8835646	没有	2014-09-16	2026-08-23
US8314097	没有	2012-11-20	2029-03-27
US10143680	没有	2018-12-04	2035-07-06
US9434754	没有	2016-09-06	2031-01-13
US10709691	没有	2020-07-14	2035-10-12

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.356毫克/毫升	ALOGPS
logP	2.18	ALOGPS
logP	2.11	ChemAxon
日志	-2.8	ALOGPS
pKa最强(基本)	7.15	ChemAxon
生理上的电荷	1	ChemAxon
氢受体数	2	ChemAxon
氢供体数	0	ChemAxon
极地表面面积	41.612	ChemAxon
可旋转键数	1	ChemAxon
折射性	62.07米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	22.533.	ChemAxon
数量的戒指	3.	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五个原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	是的	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	没有	ChemAxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测GC-MS光谱- GC-MS	预测气相	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阳性(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS光谱- 20V，阳性(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS光谱- 20V，阴性(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(注释)	预测质/女士	不可用

药物创建于2016年10月20日20:52 /更新于2022年1月22日00:13