689648年BI选择性,一部小说,高度选择性醛固酮合酶抑制剂:FAD286与LCI699非人灵长类动物。

文章的细节

引用
复制到剪贴板

赛尔尼马,韦尔登SM Gueneva-Boucheva K,根D,郭X,苔藓N,有土豆的JH,大富翁小,莱因哈特GA、棕色NF

689648年BI选择性,一部小说,高度选择性醛固酮合酶抑制剂:FAD286与LCI699非人灵长类动物。

J Exp其他杂志》2016年10月,359 (1):142 - 50。doi: 10.1124 / jpet.116.236463。Epub 2016 8月1。

PubMed ID
27481775 (在PubMed
]
文摘

盐皮质激素醛固酮是一种重要的监管机构的血压,体积,电解质平衡。然而,过量的醛固酮有害,可以作为司机与代谢疾病相关的血管重建和组织纤维化疾病。醛固酮合酶(AS)抑制剂(ASI)减弱醛固酮的生产提出了直接和替代盐皮质激素受体拮抗剂阻断醛固酮过多的病理效应。发现选择性ASIs挑战因为序列高身份(93%)和皮质醇合成酶(CS)和低身份的啮齿动物与人类相比(63%)。使用猕猴(cyno) monkey-based模型,我们发现BI 689648 [6 - (5-methoxymethyl-pyridin-3-yl) 3, 4-dihydro-2H - [1, 8] naphthyridine-1-carboxylic酸酰胺],一部小说,高度选择性ASI展品的体外IC50 2 nM反对,对CS 300海里(150 -褶皱选择性)相比,最近描述ASIs FAD286 [4 - (5、6、7, 8-tetrahydroimidazo [1 5] pyridin-5-yl)苄腈)(3海里;CS 90海里;40倍)和LCI699 (4 - [(5 r) 6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [1, 2 c] imidazol-5-yl] 3-fluorobenzonitrile)(10海里;CS 80海里;八)。口服后cyno猴子,BI 689648(5毫克/公斤)展品的血浆浓度峰值约500海里。 For in vivo profiling we used an adrenocorticotropin-challenge model in which BI 689648 was >20-fold more selective compared with FAD286 and LCI699. Because both FAD286 and LCI699 failed to provide adequate selectivity for CS when tested in patients, the desire for more selective molecules to test the ASI hypothesis remains high. Therefore, highly selective aldosterone synthase inhibitors such as BI 689648 represent an important step forward toward developing ASIs with greater potential for clinical success in cardiometabolic diseases.

DrugBank数据引用了这篇文章

药物
药物靶点
药物 目标 类 生物 药理作用 行动
Osilodrostat 线粒体细胞色素P450 11 b2 蛋白质 人类
没有
抑制剂
 细节