Osimertinib

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总结

Osimertinib是一种酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗某些类型的非小细胞肺癌。

品牌名称

Tagrisso

通用名称

Osimertinib

药物库登录号

DB09330

背景

Osimertinib是阿斯利康制药公司开发的第三代口服表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物。它的用途是用于转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗，在fda批准的测试中检测到肿瘤EGFR表达为T790M突变阳性，并且在使用第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展。大约10%的NSCLC患者对EGFR- tkis有快速和临床有效的反应，这是由于肿瘤细胞内存在特异性的激活EGFR突变。更具体地说，外显子19和外显子21 L858R点突变中LREA motif周围的缺失与治疗反应相关。

第三代EGFR-TKIs的开发，如奥希替尼，一直是为了应对治疗后改变的肿瘤耐药模式和影响患者生活质量的毒副作用。使用第一代EGFR- tkis(吉非替尼和厄洛替尼)治疗已通过激活EGFR基因突变与耐药性的发展相关。第二代EGFR- tkis(阿法替尼和达科米替尼)随后被开发为更有效的抑制剂，尽管它们的使用与野生型EGFR非特异性靶向的毒性增加有关。相比之下，第三代抑制剂是特异性的gate-keeper T790M突变，增加ATP与EGFR的结合活性，导致晚期疾病预后不良。此外，奥西替尼已被证明在治疗期间不影响野生型EGFR，从而减少非特异性结合和限制毒性。

类型

小分子

组

批准

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

奥西替尼结构(DB09330)

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重量

平均:499.619
单一同位素的:499.269573331

化学公式

C₂₈H₃₃N₇O₂

同义词

• Mereletinib
• N -(2 -{[2 -(二甲胺基)乙基](甲基)氨基}4-methoxy-5 - {[4 - (1-methyl-1H-indol-3-yl) pyrimidin-2-yl]氨基}苯)prop-2-enamide
• Osimertinib
• Osimertinibum

外部id

• AZD 9291
• azd - 9291
• AZD9291

药理学

指示

Osimertinib适用于转移性表皮生长因子受体(EGFR) T790M突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗，由FDA批准的测试检测，这些患者在EGFR- tki治疗或治疗后进展。

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。

看看

使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。

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相关条件

• 转移性非小细胞肺癌
• 非小细胞肺癌(NSCLC)

相关的治疗

• 一线化疗

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

药代动力学/药动力学分析表明，剂量为80 mg的奥希替尼，浓度依赖性QTc间隔延长14 msec(双侧90% CI上限:16 msec)。

作用机制

Osimertinib是一种表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，与某些突变形式的EGFR (T790M, L858R和外显子19缺失)结合，这些突变形式在一线EGFR- tkis治疗后的非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤中占主导。作为第三代酪氨酸激酶抑制剂，奥希替尼是特异性的gate-keeper T790M突变，增加ATP与EGFR的结合活性，导致晚期疾病预后不良。此外，奥西替尼已被证明在治疗期间不影响野生型EGFR，从而减少非特异性结合和限制毒性。

目标	行动	生物
一个表皮生长因子受体	抑制剂 监管机构	人类

吸收

到Cmax的中位时间为6小时。

配送量

稳态分布的平均体积为986 L。

蛋白结合

血浆蛋白结合可能由于其物理化学性质高。

新陈代谢

奥西替尼被代谢为至少两种药理活性代谢物AZ7550和AZ5104，它们以约为母体化合物浓度的10%的浓度循环。生化分析表明，AZ7550具有与奥希替尼相似的效力和疗效，而AZ5104对突变型和野生型EGFR更有效。主要的代谢途径是氧化(主要是CYP3A)和脱烷基化。

淘汰路线

奥西替尼主要通过粪便排泄排出(68%)，少量通过尿液排出(14%)，而只有2%的排泄不变。

半衰期

该人群估计平均半衰期为48小时。

间隙

口服清除率14.2升/小时。

的不利影响

改进决策支持和研究结果必威国际app

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

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毒性

在临床试验中，3.3%的治疗患者发生间质性肺疾病(ILD)/肺炎，其中0.5%是致命的。QTc间期也有延长的变化;有QTc延长史或易感性的患者应监测心电图和电解质。心肌病发生在1.4%的患者，因此左心室射血分数(LVEF)应在基线时测量，然后在治疗期间每3个月测量一次。奥西替尼可引起胚胎-胎儿毒性，要求女性患者在治疗期间和最后一次给药后6周内采取有效的避孕措施。

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abaloparatide	阿巴帕肽与奥西替尼合用可降低疗效。
Abametapir	奥西替尼与阿巴美他韦合用可提高血清浓度。
Abatacept	奥西替尼与阿巴西普联用可促进代谢。
Abemaciclib	阿贝麦昔利与奥西替尼联用可降低代谢。
Abrocitinib	奥西替尼与阿曲替尼合用可提高血清浓度。
Acalabrutinib	奥西替尼与阿卡拉替尼联用可降低代谢。
苊香豆醇	阿辛诺豆蔻酚与奥西替尼合用可降低血清浓度。
对乙酰氨基酚	对乙酰氨基酚与奥西替尼合用可降低血清浓度。
乙酰唑胺	奥希替尼与乙酰唑胺联用可降低代谢。
无环鸟苷	阿昔洛韦与奥西替尼合用可降低血药浓度。

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食物相互作用

• 避免圣约翰草。这种草药诱导CYP3A代谢的奥希替尼，因此，剂量调整是必要的，如果他们必须共同管理。
• 每天同一时间服用。
• 带或不带食物服用。

产品

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Osimertinib甲磺酸	RDL94R2A16	1421373-66-1	FUKSNUHSJBTCFJ-UHFFFAOYSA-N

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Tagrisso	片剂，覆膜	80毫克/ 1	口服	阿斯利康制药有限公司	2015-11-13	不适用
Tagrisso	平板电脑	40毫克	口服	阿斯特拉捷利康	2016-07-19	不适用
Tagrisso	片剂，覆膜	80毫克	口服	阿斯利康公司	2016-09-08	不适用
Tagrisso	片剂，覆膜	40毫克/ 1	口服	阿斯利康制药有限公司	2015-11-13	不适用
Tagrisso	片剂，覆膜	80毫克	口服	阿斯利康公司	2016-09-08	不适用
Tagrisso	片剂，覆膜	40毫克	口服	阿斯利康公司	2016-09-08	不适用
Tagrisso	平板电脑	80毫克	口服	阿斯特拉捷利康	2016-07-19	不适用
Tagrisso	片剂，覆膜	40毫克	口服	阿斯利康公司	2016-09-08	不适用

类别

ATC代码

L01XE35 -奥西替尼

• L01XE -蛋白激酶抑制剂
• L01x -其他抗肿瘤药物
• L01 -抗肿瘤药物
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• 酸,无环
• 丙烯酸酯
• 酰胺
• 胺
• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• BCRP / ABCG2抑制剂
• BCRP / ABCG2基质
• 细胞色素P-450 CYP1A2诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP1A2诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂(弱)
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物治疗指数狭窄
• 细胞色素P-450酶诱导剂
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 细胞色素P-450底物
• 酶抑制剂
• 激酶抑制剂
• 窄治疗指标药物
• 22基板
• p -糖蛋白底物具有狭窄的治疗指数
• 蛋白激酶抑制剂
• 酪氨酸激酶抑制剂

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于一类有机化合物，称为正烷基吲哚。这些化合物含有一个吲哚基团，在1位上带有一个烷基链。

王国

有机化合物

超类

Organoheterocyclic化合物

类

吲哚及其衍生物

子课

N-alkylindoles

直接父

N-alkylindoles

选择父母

Aminophenyl醚/Methoxyanilines/吲哚/含苯氧基的化合物/茴香醚/苯甲醚/Dialkylarylamines/烷基芳醚/氨基嘧啶及其衍生物/N-methylpyrroles /Heteroaromatic化合物/三烷基胺/仲胺/丙基型1,3-偶极有机化合物/Carboximidic酸/Azacyclic化合物/Organopnictogen化合物/碳氢化合物的衍生品

展示8个

基

烷基芳基醚/胺/Aminophenyl醚/Aminopyrimidine/苯胺或取代苯胺/苯甲醚/芳香族杂多环化合物/Azacycle/苯环型的/Carboximidic酸 /羧酸的衍生物/Dialkylarylamine/醚/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/吲哚/Methoxyaniline/茴香醚/单环苯部分/N-alkylindole/N-methylpyrrole/有机1,3-偶极化合物/有机氮化合物/有机氧化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Organopnictogen化合物/酚醚/含苯氧基的化合物/丙基型1,3-偶极有机化合物/嘧啶/吡咯/仲胺/取代吡咯/叔脂肪胺/叔脂肪族/芳香胺/叔胺

显示27个

分子框架

芳香杂多环化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

3 c06jj0z2o

化学文摘号

1421373-65-0

InChI关键

DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C28H33N7O2 c1-7-27 (36) 30-22-16-23 (26 (37-6) 17-25 (22) 34 (4) 15-14-33 (2) 3) 32-28-29-13-12-21 (31-28) 32-28-29-13-12-21 (5) 32-28-29-13-12-21 (20) 24 / h7-13 16-18H, 1, 14-15H2, 2-6H3, (H, 30、36)(H, 29、31、32)

国际命名

N -(2 -{[2 -(二甲胺基)乙基](甲基)氨基}4-methoxy-5 - {[4 - (1-methyl-1H-indol-3-yl) pyrimidin-2-yl]氨基}苯)prop-2-enamide

微笑

COC1 = C (NC2 =数控= CC (= N2) C2 = CN (C) C3 = C2C = CC = C3) C = C (NC (= O) C = C) C (= C1) N (C) CCN (C) C

参考文献

合成参考

Finlay MR, Anderton M, Ashton S, Ballard P, Bethel PA, Box MR, Bradbury RH, Brown SJ, Butterworth S, Campbell A, Chorley C, Colclough N, Cross DA, Currie GS, Grist M, Hassall L, Hill GB, James D, James M, Kemmitt P, Klinowska T, Lamont G, Lamont SG, Martin N, McFarland HL, Mellor MJ, Orme JP, Perkins D, Perkins P, Richmond G, Smith P, Ward RA, Waring MJ, Whittaker D, Wells S, Wrigley GL:发现了一种有效的选择性EGFR抑制剂(AZD9291)，具有致敏性和T790M耐药性突变，可避免野生型受体形式。中华医学化学杂志2014 10月23日;57(20):8249-67。doi: 10.1021 / jm500973a。Epub 2014年10月1日Pubmed

一般引用

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2. 谭cs, Gilligan D, Pacey S: egfr抑制剂耐药非小细胞肺癌患者的治疗方法。《柳叶刀》2015年9月16日(9):e447-59。doi: 10.1016 / s1470 - 2045(15) 00246 - 6。［文章］
3. Ayeni D, Politi K, Goldberg SB: egfr突变型肺癌的新因子和新突变。临床癌症杂志2015年9月1日;21(17):3818-20。doi: 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 15 - 1211。Epub 2015 7月13日。［文章］
4. Yosaatmadja Y, Silva S, Dickson JM, Patterson AV, smalll JB, Flanagan JU, McKeage MJ, Squire CJ:揭示了突破性抑制剂AZD9291与表皮生长因子受体的结合模式。中国结构生物学杂志，2015年12月;192(3):539-44。doi: 10.1016 / j.jsb.2015.10.018。Epub 2015年11月2日［文章］
5. Greig SL:奥西替尼:首次获得全球批准。药物。2016 Feb;76(2):263-73。doi: 10.1007 / s40265 - 015 - 0533 - 4。［文章］
6. Shea M, Costa DB, Rangachari D:已知突变或重排的晚期非小细胞肺癌的管理:最新证据和治疗方法。中国呼吸疾病杂志，2016年4月;10(2):113-29。doi: 10.1177 / 1753465815617871。Epub 2015年11月30日［文章］
7. 廖长斌，林春春，杨春春:第二代和第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在晚期非小细胞肺癌中的应用。2015年3月27日(2):94-101。doi: 10.1097 / CCO.0000000000000164。［文章］
8. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S, Okimoto RA, Brannigan BW, Harris PL, Haserlat SM, Supko JG, Haluska FG, Louis DN, Christiani DC, settman J, Haber DA:非小细胞肺癌对吉非替尼反应性的表皮生长因子受体激活突变。中华外科杂志，2004年5月20日;Epub 2004年4月29日［文章］
9. Cross DA, Ashton SE, Ghiorghiu S, Eberlein C, Nebhan CA, Spitzler PJ, Orme JP, Finlay MR, Ward RA, Mellor MJ, Hughes G, Rahi A, Jacobs VN, Red Brewer M, Ichihara E, Sun J, Jin H, Ballard P, Al-Kadhimi K, Rowlinson R, Klinowska T, Richmond GH, Cantarini M, Kim DW, Ranson MR, Pao W: AZD9291，一种不可逆的EGFR TKI，克服了肺癌中t790m介导的EGFR抑制剂耐药。癌症发现，2014年9月4日(9):1046-61。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - 14 - 0337。Epub 2014 6月3日。［文章］

外部链接

PubChem化合物

71496458

PubChem物质

310265210

ChemSpider

31042598

BindingDB

50029668

RxNav

1721560

ChEBI

90943

ChEMBL

CHEMBL3353410

锌

ZINC000098023177

网页

PA166131626

PDBe配体

YY3

RxList

RxList药物页面

Drugs.com

Drugs.com药物页面

维基百科

Osimertinib

PDB项

4克/6 jwl/6 jx0/6 jx4/6 jxt/6路德/7 jxm/7 jxp/7 jxw/7 k1h

FDA的标签

下载 (183 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	完成	治疗	非小细胞肺癌(NSCLC)	1
4	招聘	治疗	腺癌/癌/非小细胞肺癌(NSCLC)	1
4	招聘	治疗	非鳞状非小细胞肺癌	1
3.	主动不招聘	治疗	化疗	1
3.	主动不招聘	治疗	局部晚期非小细胞肺癌	1
3.	主动不招聘	治疗	局部晚期或转移性EGFR T790M+ NSCLC	1
3.	主动不招聘	治疗	转移性非小细胞肺癌	1
3.	主动不招聘	治疗	非小细胞肺癌(NSCLC)	3.
3.	主动不招聘	治疗	非小细胞肺癌IB-IIIA期	1
3.	完成	其他	肺癌	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑	口服	40毫克
平板电脑	口服	80毫克
片剂，覆膜	口服
片剂，覆膜	口服	40毫克/ 1
片剂，覆膜	口服	80毫克/ 1
片剂，覆膜	口服	40毫克
片剂，覆膜	口服	80毫克
平板电脑,涂	口服	40毫克
平板电脑,涂	口服	80毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8946235	没有	2015-02-03	2032-08-08
US9732058	没有	2017-08-15	2032-07-25
US10183020	没有	2019-01-22	2035-01-02

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0224毫克/毫升	ALOGPS
logP	4.47	ALOGPS
logP	4.49	ChemAxon
日志	-4.4	ALOGPS
pKa(最强酸性)	13.64	ChemAxon
pKa(最强基础)	8.87	ChemAxon
生理上的电荷	1	ChemAxon
氢受体计数	7	ChemAxon
氢供体数量	2	ChemAxon
极表面积	87.552	ChemAxon
可旋转键数	10	ChemAxon
折射性	150.32米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	56.843.	ChemAxon
环数	4	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	没有	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	是的	ChemAxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测质谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用

目标

建立、预测和验证机器学习模型

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细节 1.表皮生长因子受体

种类

蛋白质

生物

人类

药理作用

是的

行动

抑制剂

监管机构

通用函数

泛素蛋白连接酶结合

特定的功能

受体酪氨酸激酶结合EGF家族的配体，并激活几个信号级联，将细胞外信号转化为适当的细胞反应。已知配体包括EGF、TG…

基因名字

表皮生长因子受体

Uniprot ID

P00533

Uniprot名字

表皮生长因子受体

分子量

134276.185哒

参考文献

1. Yosaatmadja Y, Silva S, Dickson JM, Patterson AV, smalll JB, Flanagan JU, McKeage MJ, Squire CJ:揭示了突破性抑制剂AZD9291与表皮生长因子受体的结合模式。中国结构生物学杂志，2015年12月;192(3):539-44。doi: 10.1016 / j.jsb.2015.10.018。Epub 2015年11月2日［文章］
2. Vasconcelos PENS, Gergis C, Viray H, Varkaris A, Fujii M, Rangachari D, VanderLaan PA, Kobayashi IS, Kobayashi SS, Costa DB: EGFR- a763_y764insfqea是一种独特的外显子20插入突变，对已批准和正在开发的肺癌EGFR酪氨酸激酶抑制剂显示敏感性。JTO Clin Res众议员2020年9月1日(3)。doi: 10.1016 / j.jtocrr.2020.100051。Epub 2020 5月13日。［文章］

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药物创建于2015年11月18日17:23 /更新于2022年8月04日14:16