Nintedanib

识别

总结

Nintedanib是一种三联血管激酶抑制剂，用于治疗特发性肺纤维化、系统性硬化相关间质性肺疾病，并与多西他赛联合用于非小细胞肺癌。

品牌名称

Ofev, Vargatef

通用名称

Nintedanib

DrugBank加入数量

DB09079

背景

Nintedanib是一种小分子激酶抑制剂，用于治疗肺纤维化、系统性硬化相关间质性肺疾病和非小细胞肺癌(NSCLC)。^8，92014年，它首次被批准在美国使用。⁸在特发性肺纤维化的治疗选择范围内，nintedanib是目前仅有的两种可用的疾病改善疗法之一(另一种是Pirfenidone)，因此被用作诊断后的一线治疗，以减缓肺功能的渐进性丧失。⁶作为非小细胞肺癌的化疗药物，nintedanib与多烯紫杉醇，是为尝试过一线化疗方案但失败的患者保留的。⁹

类型

小分子

组

批准

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

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重量

平均:539.6248
单一同位素的:539.253254569

化学公式

C₃₁H₃₃N₅O₄

同义词

• 甲基(3 z) 3 - [(4 - {((4-methylpiperazin-1-yl)乙酰基)氨基甲酯}苯胺基)(苯)methylidene] 2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indole-6-carboxylate
• Nintedanib

外部id

• BIBF 1120
• bibf - 1120
• BIBF1120

药理学

指示

Nintedanib被指用于治疗特发性肺纤维化(IPF)⁸并减缓系统性硬化症相关间质性肺疾病患者肺功能的下降。¹⁰它也被指用于治疗慢性纤维化间质性肺疾病的进展表型。¹⁰

在欧盟，在品牌名Vargatef下，nintedanib与多西他赛合用用于已经尝试过一线治疗的转移性、局部晚期或局部复发的腺癌组织非小细胞肺癌成人患者的治疗。⁹

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
通过基于证据和结构化的数据集。

看看

使用结构化数据集构建、训练和验证预测性机器学习模型。

看看

相关条件

• 特发性肺纤维化(IPF)
• 呼吸功能受损
• 慢性进行性纤维化间质性肺病
• 局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)
• 局部复发的非小细胞肺癌
• 转移性非小细胞肺癌(NSCLC)

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的不良药物事件

改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。

了解更多

避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

了解更多

药效学

Nintedanib是一种小分子激酶抑制剂，可抑制上游激酶活性，最终抑制肺成纤维细胞增殖和迁移，以及促进肿瘤组织内皮细胞和血管周围细胞增殖和存活的信号通路。^8，9，5

Nintedanib有药物性肝损伤的风险，尤其是在治疗的前三个月。^8，9在开始治疗前，应在基线水平进行肝功能检查，在治疗的前三个月定期进行肝功能检查，并在出现肝损伤症状(如黄疸或右上腹疼痛)的患者之后进行肝功能检查。不建议用于已有中度至重度肝损伤的患者(Child Pugh class B或C)。

的作用机制

Nintedanib是一种小分子竞争性三联血管激酶抑制剂，靶向多受体酪氨酸激酶(RTKs)和非受体酪氨酸激酶(nRTKs)。这些RTKs中的许多都与肺纤维化和肿瘤血管生成有关，因此nintedanib被用于治疗增生性疾病，如特发性肺纤维化、非小细胞肺癌和系统性硬化相关的间质性肺疾病。^8，9nintedanib抑制的特异性rtk是血小板衍生生长因子(PDGFR) α和β，成纤维细胞生长因子受体(FGFR) 1-3，血管内皮生长因子受体(VEGFR) 1-3和fns样酪氨酸激酶-3 (FLT3)。^8，9，5Nintedanib与这些受体的atp结合袋结合，抑制它们的活性，从而阻断导致肺成纤维细胞增殖和迁移的信号级联。Nintedanib还可以抑制肿瘤组织中各种细胞的激酶信号通路，包括内皮细胞、周细胞、平滑肌细胞和有助于血管生成的细胞，最终抑制受影响肿瘤细胞的细胞增殖和凋亡。⁵

除了抑制RTK外，nintedanib还可以阻止nRTKs Lck、Lyn和Src的作用。^8，9，5抑制Lck和Lyn对nintedanib治疗效果的作用尚不清楚，但nintedanib抑制Src通路已被证明可以减少肺纤维化。^5，7

目标	行动	生物
一个血管内皮生长因子受体1	抑制剂	人类
一个血管内皮生长因子受体2	抑制剂	人类
一个血管内皮生长因子受体3	抑制剂	人类
一个血小板衍生生长因子受体	抑制剂	人类
一个血小板衍生生长因子受体	抑制剂	人类
一个成纤维细胞生长因子受体1	抑制剂	人类
一个成纤维细胞生长因子受体2	抑制剂	人类
一个成纤维细胞生长因子受体	抑制剂	人类
U受体型酪氨酸蛋白激酶FLT3	抑制剂	人类
U酪氨酸受体激酶Lck	抑制剂	人类
U酪氨酸受体激酶林恩	抑制剂	人类
U原癌基因酪氨酸蛋白激酶	抑制剂	人类

吸收

nintedanib的绝对生物利用度较低，约为4.7%，可能是由于大量的首过代谢和p-糖蛋白(P-gp)转运体的作用。^8，9，5T_马克斯禁食的患者在大约2小时后口服，进食的患者在大约4小时后口服，无论摄入的食物是什么。^8，9在高脂肪、高热量的饮食后服用nintedanib会导致C增加_马克斯增加约15%，AUC增加约20%。⁵年龄、体重和吸烟状况已被发现会改变尼intedanib的暴露，但这些影响还不够显著，不足以证明剂量的改变。^8，5

的体积分布

Nintedanib似乎遵循双相分配动力学-静脉给药后观察到的分布体积为1050 L^8，9表明广泛分布于周围组织。在大鼠中，nintedanib被显示快速且均匀地分布到除中枢神经系统外的外周组织，提示nintedanib不能跨越血脑屏障。⁵

蛋白结合

nintedanib的血浆蛋白结合率高，结合率为97.8%。白蛋白被认为是主要的结合蛋白。^8，9，5

新陈代谢

Nintedanib主要通过酯酶水解裂解到其主要代谢产物BIBF 1202，然后通过肠道和肝脏中的UGT酶(特别是UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8和UGT 1A10)进行葡萄糖醛酸苷化，形成BIBF 1202葡萄糖醛酸苷。^8，9，5CYP450酶系统在尼intedanib代谢中起着次要作用，而CYP3A4被认为是主要的贡献物——尼intedanib的主要cyp依赖代谢物，一种被称为BIBF 1053的去甲基代谢物，在药代动力学研究中无法在血浆中检测到，只在粪便中发现少量(约占总剂量的4%)。⁵nintedanib的cypp依赖性代谢约占总药物代谢的5%，而酯酶裂解则占25%。^8，9其他少量代谢物，M7和M8，在尿液中发现的数量非常少(分别为0.03%和0.01%)，尽管它们的来源和相关性目前尚不清楚。⁵

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• Nintedanib
  • BIBF 1202
    • 1202年BIBF葡糖苷酸
  • BIBF 1053
    • Nintedanib M4代谢物

路线的消除

Nintedanib主要通过粪便和胆道排泄消除，在给药后120小时内，在粪便中发现93.4%的无线电标记Nintedanib。^8，9，5肾脏清除只占nintedanib消除的一小部分，约占总剂量的0.65%，口服和静脉给药48小时后不变的nintedanib排泄分别为0.05%和1.4%。^8，9，5

半衰期

nintedanib的终末消除半衰期约为10-15小时。^9，5在特发性肺纤维化患者中，nintedanib的有效半衰期估计约为9.5小时。^8，5

间隙

Nintedanib的血浆总清除率约为1390 mL/min，肾脏清除率为20 mL/min。⁸

的不利影响

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有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，发生率。

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毒性

过量使用nintedanib的经验是有限的，但在最初的试验中无意中接受了高于预期剂量的nintedanib的患者经历了与已知的nintedanib安全特性一致的不良反应，例如肝酶升高和显著的胃肠道影响。^8，9

对于过量nintedanib的治疗没有具体的指南——在这种情况下，应该中断治疗，并根据需要采取一般的支持措施。^8，9

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

没有医疗保健提供者的帮助，不应解释此信息。如果您认为您正在经历交互，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互并不一定意味着没有交互存在。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abaloparatide	阿巴巴拉肽与尼intedanib合用可降低疗效。
Abametapir	Nintedanib与Abametapir合用可提高血清浓度。
Abatacept	Nintedanib与Abatacept合用可提高其代谢。
Abciximab	当Nintedanib与Abciximab合用时，出血的风险或严重程度会增加。
Abemaciclib	Abemaciclib与Nintedanib合用可降低其代谢。
Abrocitinib	Nintedanib与阿布罗替尼合用可提高血清浓度。
Acalabrutinib	阿卡拉布替尼与尼替达尼合用可降低其代谢。
苊香豆醇	当Nintedanib与Acenocoumarol合用时，出血的风险或严重程度会增加。
对乙酰氨基酚	对乙酰氨基酚与Nintedanib合用可提高血清浓度。
乙酰唑胺	Nintedanib与乙酰唑胺合用可降低其代谢。

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食物相互作用

• 带食物。与食物一起服用可以促进吸收。

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Nintedanib esylate	42 f62rtz4g	656247-18-6	MMMVNAGRWOJNMW-FJBFXRHMSA-N

国际/其他品牌

Vargatef(勃林格殷格翰集团)

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Ofev	胶囊	150毫克	口服	勃林格殷格翰(加拿大)有限公司	2015-06-29	不适用
Ofev	胶囊	150毫克	口服	勃林格殷格翰集团	2021-01-27	不适用
Ofev	胶囊	150毫克/ 1	口服	勃林格殷格翰制药有限公司	2014-10-15	不适用
Ofev	胶囊	100毫克	口服	勃林格殷格翰集团	2021-01-27	不适用
Ofev	胶囊	100毫克	口服	勃林格殷格翰(加拿大)有限公司	2015-06-29	不适用
Ofev	胶囊	150毫克	口服	勃林格殷格翰集团	2021-01-27	不适用
Ofev	胶囊	100毫克/ 1	口服	勃林格殷格翰制药有限公司	2014-10-15	不适用
Ofev	胶囊	100毫克	口服	勃林格殷格翰集团	2021-01-27	不适用
Vargatef	胶囊	100毫克	口服	勃林格殷格翰集团	2020-12-16	不适用
Vargatef	胶囊	150毫克	口服	勃林格殷格翰集团	2020-12-16	不适用

类别

ATC代码

L01XE31——Nintedanib

• L01XE -蛋白激酶抑制剂
• L01x -其他抗肿瘤药物
• L01 -抗肿瘤药物
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• Antifibrotic代理
• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物(强度未知)
• 细胞色素p - 450基质
• 酶抑制剂
• 稠环杂环化合物,
• 激酶抑制剂
• OCT1抑制剂
• OCT1基质
• 22抑制剂
• 22基板
• 蛋白激酶抑制剂
• 酪氨酸激酶抑制剂
• UGT1A1基质

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于被称为吲哚羧酸的一类有机化合物。这些化合物含有一个与吲哚相连的羧酸基团。

王国

有机化合物

超类

Organoheterocyclic化合物

类

吲哚类和衍生品

子课

吲哚羧酸及其衍生物

直接父

Indolecarboxylic酸

选择父母

氨基酸及其衍生物/N-piperazineacetamides/苯胺/二氢吲哚/苯胺和取代苯胺/二次alkylarylamines/N-methylpiperazines/Vinylogous酰胺/叔羧酸酰胺/甲基酯 /三烷基胺/仲羧酸酰胺/内酰胺/单羧酸及其衍生物/Azacyclic化合物/烯胺/有机氧化物/羰基化合物/Organopnictogen化合物/碳氢化合物的衍生品

显示10

基

1, 4-diazinane/-氨基酸或衍生物/胺/氨基酸或衍生物/苯胺/苯胺或取代苯胺/芳香heteropolycyclic化合物/Azacycle/苯环型的/羰基 /甲酰胺组/羧酸衍生物/羧酸酯/Dihydroindole/烯胺/碳氢化合物的衍生物/Indolecarboxylic酸/内酰胺/甲基酯/一羧酸或衍生物/单环苯一半/N-alkylpiperazine/N-methylpiperazine/N-piperazineacetamide/有机氮的化合物/有机氧化/有机氧化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Organopnictogen化合物/哌嗪/二级脂肪族/芳香胺/仲胺/仲羧酸酰胺/三级脂肪胺/叔胺/叔羧酸酰胺/Vinylogous酰胺

显示28日更

分子框架

芳香heteropolycyclic化合物

外部描述符

甲酯、芳香胺、烯胺、辛吲哚、芳香酯、芳香酰胺、n -烷基哌嗪(CHEBI: 85164）

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

G6HRD2P839

化学文摘号

656247-17-5

InChI关键

XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N

InChI

InChI = 1 s / C31H33N5O4 c1-34-15-17-36(18-16-34) 20-27(37) 35(2) 24-12-10-23(11-13-24) 32-29(21-7-5-4-6-8-21) 28-25-14-9-22(31(39) 40-3) 19-26(25)以(28)38 / h4-14, 19日,32 H, 15日,20 h2, 1-3H3 (H, 33岁,38)/ b29-28 -

国际命名

甲基(3 z) 3 - [({4 - [N-methyl-2 - (4-methylpiperazin-1-yl) acetamido]苯基}氨基)(苯)methylidene] 2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indole-6-carboxylate

微笑

COC (= O) C1 = CC = C2C(数控(= O) \ C2 = C (/ NC2 = CC = C (C = C2) N (C) C (= O) CN2CCN (C) CC2) C2 = CC = CC = C2) = C1

参考文献

合成参考

Gerald J. Roth, Armin Heckel, Florian Colbatzky, Sandra Handschuh, Jörg Kley, Thorsten Lehmann-Lintz, Ralf Lotz, Ulrike Tontsch-Grunt, Rainer Walter，和Frank Hilberg药物化学杂志2009 52 (14)，4466-4480 DOI: 10.1021/jm900431g

一般引用

1. Keating GM: Nintedanib在特发性肺纤维化患者中的应用综述。药。2015年7月,75(10):1131 - 40。doi: 10.1007 / s40265 - 015 - 0418 - 6。［文章］
2. Hilberg F、Roth GJ、Krssak M、Kautschitsch S、Sommergruber W、tontssch - grunt U、Garin-Chesa P、Bader G、Zoephel A、Quant J、Heckel A、Rettig WJ: BIBF 1120:具有持续受体阻断作用的三联血管激酶抑制剂，具有良好的抗肿瘤疗效。Cancer Res. 2008 6月15日;68(12):4774-82。doi: 10.1158 / 0008 - 5472. -能- 07 - 6307。［文章］
3. Mazzei ME, Richeldi L, Collard HR: Nintedanib治疗特发性肺纤维化。中华呼吸杂志2015年6月;9(3):121-9。doi: 10.1177 / 1753465815579365。Epub 2015年4月10日［文章］
4. Stopfer P, Rathgen K, Bischoff D, Ludtke S, Marzin K, Kaiser R, Wagner K, Ebner T:健康男性志愿者口服BIBF 1120后的药代动力学和代谢Xenobiotica。2011年4月,41(4):297 - 311。doi: 10.3109 / 00498254.2010.545452。Epub 2011年1月4日［文章］
5. Wind S, Schmid U, Freiwald M, Marzin K, Lotz R, Ebner T, Stopfer P, Dallinger C: Nintedanib的临床药代动力学和药效学。2019年9月58(9):1131-1147。doi: 10.1007 / s40262 - 019 - 00766 - 0。［文章］
6. Richeldi L, Collard HR, Jones MG:特发性肺纤维化。Lancet. 2017年5月13日;389(10082):1941-1952。doi: 10.1016 / s0140 - 6736(17) 30866 - 8。Epub 2017 3月30日。［文章］
7. Li LF, Kao KC, Liu YY, Lin CW, Chen nhnh, Lee CS, Wang CW, Yang CT: Nintedanib通过抑制Src通路减少通气增强博莱霉素诱导的上皮-间质转变和肺纤维化。中华细胞与分子医学杂志2017年11月21日(11):2937-2949。doi: 10.1111 / jcmm.13206。Epub 2017 6月9日。［文章］
8. FDA批准药品:口服Ofev (nintedanib)胶囊[链接］
9. 产品特性概述:Vargatef (nintedanib)口服软胶囊[链接］
10. FDA新适应症批准:Nintedanib [链接］

外部链接

KEGG药物

D10481

PubChem化合物

9809715

PubChem物质

310265007

ChemSpider

7985471

BindingDB

50026612

RxNav

1592737

ChEBI

85164

ChEMBL

CHEMBL502835

锌

ZINC000100014909

PDBe配体

鑫

RxList

RxList药物页面

Drugs.com

Drugs.com药物页面

维基百科

Nintedanib

PDB项

3 c7q/5加/5 te0/6 nec

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	完成	治疗	特发性肺纤维化(IPF)	4
4	招聘	治疗	2019冠状病毒病/间质性肺病/肺纤维化/呼吸道疾病（呼吸系统疾病）	1
4	招聘	治疗	2019冠状病毒病/新型冠状病毒诱导的肺纤维化	1
4	招聘	治疗	进行性特发性肺纤维化	1
4	终止	治疗	特发性肺纤维化(IPF)	1
3.	积极不招聘	治疗	间质性肺病	2
3.	完成	治疗	腹壁肿瘤/肿瘤、卵巢	1
3.	完成	治疗	特发性肺纤维化(IPF)	3.
3.	完成	治疗	间质性肺病	2
3.	完成	治疗	肿瘤、结直肠	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
胶囊	口服
胶囊	口服	100毫克/ 1
胶囊	口服	150毫克/ 1
胶囊	口服	100毫克
胶囊	口服	150毫克
胶囊、液体填充	口服	150毫克
胶囊、液体填充	口服	100毫克
胶囊,明胶涂层	口服	100毫克
胶囊,明胶涂层	口服	150毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US7989474	没有	2011-08-02	2024-04-06
US7119093	没有	2006-10-10	2024-02-21
US6762180	没有	2004-07-13	2020-12-10
US9907756	没有	2018-03-06	2029-06-07
US10105323	没有	2018-10-23	2029-06-04
US10154990	没有	2018-12-18	2025-12-20

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
熔点(°C)	305 c	罗斯等人。2015
水溶度	> 20毫克/毫升	罗斯等人。2015
logP	3．0	罗斯等人。2015

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0309毫克/毫升	ALOGPS
logP	3．7	ALOGPS
logP	2.79	ChemAxon
日志	-4.2	ALOGPS
pKa最强(酸性)	10.86	ChemAxon
pKa最强(基本)	7.23	ChemAxon
生理上的电荷	1	ChemAxon
氢受体数	6	ChemAxon
氢供体数	2	ChemAxon
极地表面面积	94.222	ChemAxon
可旋转键数	8	ChemAxon
折射性	159.1米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	58.793.	ChemAxon
数量的戒指	5	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五个原则	没有	ChemAxon
Ghose用过滤器	没有	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	是的	ChemAxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用

药物创建于2015年6月24日11:32 /更新于2022年7月30日11:11