Lorlatinib

识别

总结

Lorlatinib是一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂，用于治疗间变性淋巴瘤激酶阳性转移性非小细胞肺癌。

品牌名称

Lorbrena

通用名称

Lorlatinib

DrugBank加入数量

DB12130

背景

洛拉替尼是第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者¹¹该产品于2018年11月首次获得美国FDA批准。随后，在2019年，EMA批准氯拉替尼用于先前治疗过的晚期alk阳性非小细胞肺癌患者的治疗，随后在2022年扩大批准，将氯拉替尼作为晚期alk阳性NSCLC的一线治疗选择。¹²

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

洛拉替尼结构(DB12130)

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重量

平均:406.421
单一同位素的:406.155352039

化学公式

C₂₁H₁₉FN₆O₂

同义词

• Lorlatinib

外部id

• PF 06463922
• pf - 06463922

药理学

指示

洛拉替尼适用于alk阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。¹¹在欧盟，它适用于以前未接受ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC成人患者，或在使用其中任何一种抑制剂后病情进展的患者alectinib或ceritinib,或crizotinib以及至少一种其他ALK抑制剂。¹²

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
通过基于证据和结构化的数据集。

看看

使用结构化数据集构建、训练和验证预测性机器学习模型。

看看

相关条件

• 晚期非小细胞肺癌(NSCLC)
• 转移性非小细胞肺癌

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的不良药物事件

改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。

了解更多

避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

了解更多

药效学

根据研究B7461001的数据，在以推荐剂量达到稳态暴露时，观察到3级或4级高胆固醇血症和任何3级或4级不良反应的暴露-反应关系，随着氯拉替尼暴露量的增加，不良反应发生的概率更高^标签．

在295名服用推荐剂量为每日一次100 mg的氯拉替尼并进行心电图测量的患者中，他们的PR间隔较基线的最大平均变化为16.4 ms(2侧90%上可信区间[CI] 19.4 ms)。^标签．在基线时PR间隔<200 ms的284例患者中，14%的患者在开始使用lorlatinib后PR间隔延长≥200 ms^标签．PR间隔的延长呈浓度依赖性，1%的患者发生房室传导阻滞^标签．

最后，在研究B7461001活动估计部分以推荐剂量接受氯拉替尼的275例患者中，在QTcF间隔(即>20 ms)中未检测到较基线有较大的平均增加^标签．

的作用机制

非小细胞肺癌(NSCLC)占全球肺癌病例的85%，仍然是一种特别难以治疗的疾病¹⁰．间变性淋巴瘤激酶(ALK)的基因重排是一种基因改变，在许多患者中推动了NSCLC的发展^6，7．通常情况下，ALK是一种天然的内源性酪氨酸激酶受体，在大脑发育过程中起着重要作用，引起神经系统中各种特定神经元的活性^2，5，6．

随后，lorlatinib是一种激酶抑制剂，对ALK和其他酪氨酸激酶受体相关靶点具有体外活性，包括ROS1, TYK1, FER, FPS, TRKA, TRKB, TRKC, FAK, FAK2和ACK^标签．氯拉替尼在体外对多种突变形式的ALK酶具有活性，包括在使用克唑替尼和其他ALK抑制剂时在肿瘤中检测到的一些突变^标签．此外，氯拉替尼具有穿越血脑屏障的能力，使其能够到达和治疗进展或恶化的脑转移瘤^10，5．在体内模型中，氯拉替尼的整体抗肿瘤活性似乎是剂量依赖性的，并与抑制ALK磷酸化相关^标签．

尽管许多alk阳性转移性NSCLC患者对最初的酪氨酸激酶治疗有反应，但这类患者也经常经历肿瘤进展⁸．然而，使用氯拉替尼进行的各种临床试验已经证明，在目前使用或已经使用各种第一代和第二代酪氨酸激酶抑制剂(如克唑替尼、阿莱克替尼或色瑞替尼)的alk阳性转移性NSCLC患者中，氯拉替尼可影响肿瘤消退⁹．

目标	行动	生物
一个ALK酪氨酸激酶受体	抑制剂	人类

吸收

lorlatinib Tmax的中位时间为单次口服100mg剂量后1.2小时(0.5 - 4小时)，稳定状态下每日一次口服100mg后2小时(0.5 - 23小时)^标签．

与静脉给药相比，口服给药后的平均绝对生物利用度为81% (90% CI 75.7%， 86.2%)^标签．

与高脂肪、高热量餐食(约1000卡路里，其中150卡路里来自蛋白质，250卡路里来自碳水化合物，500 - 600卡路里来自脂肪)一起使用氯拉替尼对氯拉替尼的药代动力学没有临床意义的影响^标签．

的体积分布

单次静脉注射后，平均(CV%)稳态分布容积(Vss)为305 L (28%)^标签．

蛋白结合

体外，氯拉替尼在2.4 μ M的浓度下与血浆蛋白结合率为66%^标签．血浆比为0.99^标签．

新陈代谢

在体外，氯拉替尼主要由CYP3A4和UGT1A4代谢，少量由CYP2C8、CYP2C19、CYP3A5和UGT1A3代谢^标签．在血浆中，氯拉替尼的苯甲酸代谢物(M8)由氯拉替尼的酰胺键和芳香醚键的氧化裂解而产生，在一项人体质量平衡研究中占循环放射性的21% [14C]^标签．氧化裂解代谢物M8在药理上是不活跃的^标签．

路线的消除

单次口服100毫克放射性标记氯拉替尼后，48%的尿中放射性恢复(<1%为不变)，41%的粪便中放射性恢复(约9%为不变)。^标签．

半衰期

单次口服100 mg氯拉替尼后，平均血浆半衰期(t½)为24小时(40%)^标签．

间隙

单次口服100 mg后，平均口腔清除率(CL/F)为11 L/h(35%)，稳定状态下增加到18 L/h(39%)，提示自诱导^标签．

的不利影响

改善决策支持和研究成果必威国际app

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，发生率。

了解更多

利用我们结构化的不良影响数据改善决策支持和研究结果。必威国际app

了解更多

毒性

尽管目前还没有关于在孕妇中使用氯拉替尼的正式数据，但根据动物研究的结果及其作用机制，人们相信氯拉替尼给孕妇使用时可造成胚胎-胎儿损害^标签．

目前还没有关于人类或动物奶中氯拉替尼或其代谢物存在的数据，也没有关于其对母乳喂养的婴儿或奶产量的影响的数据^标签．由于母乳喂养的婴儿可能发生严重的不良反应，指导妇女在lorlatinib治疗期间和最后一次剂量后7天内不要母乳喂养^标签．

建议有生育潜力的女性患者在lorlatinib治疗期间和最后一次剂量后至少6个月使用有效的非激素避孕^标签．建议有生育潜力的女性使用非激素避孕方法，因为氯拉替尼会使激素避孕无效^标签．

根据遗传毒性的发现，建议有生育潜力的女性伴侣的男性在lorlatinib治疗期间和最后一次剂量后至少3个月使用有效的避孕措施^标签．

根据动物研究的结果，使用氯拉替尼可能会暂时损害男性的生育能力^标签．

氯拉替尼在儿童患者中的安全性和有效性尚未得到证实^标签．

在B7461001研究中，295名每天口服100 mg氯拉替尼的患者中，18%的患者年龄在65岁或以上^标签．尽管数据有限，但在65岁及以上患者与年轻患者之间没有观察到临床安全性或有效性的重要差异^标签．

轻度肝损害患者(AST >时，总胆红素≤正常[ULN]上限或任何AST时，总胆红素>1 ~ 1.5 × ULN)不建议调整剂量^标签．对于中度或重度肝损害患者，氯拉替尼的推荐剂量尚未确定^标签．

轻度或中度肾损害患者不建议调整剂量(Cockcroft-Gault估计肌酐清除率[CLcr] 30 ~ 89 mL/min)^标签．对于严重肾损害的患者，氯拉替尼的推荐剂量尚未确定^标签．

尚未对氯拉替尼进行致癌性研究^标签．洛拉替尼在体外人淋巴母细胞TK6细胞中是无生的，在大鼠骨髓中形成微核呈阳性。洛拉替尼在体外细菌反向突变(Ames)试验中没有诱变作用^标签．

洛拉替尼没有进行专门的生育研究^标签．在重复剂量毒性研究中发现了男性生殖器官，包括睾丸、附睾和前列腺重量较低;睾丸管状变性/萎缩;前列腺萎缩;和/或附睾炎症，在大鼠和狗分别为15 mg/kg/天和7 mg/kg/天(根据AUC，分别约为人类在100 mg推荐剂量下的8倍和2倍)^标签．对男性生殖器官的影响是可逆的^标签．

动物出现腹部膨胀、皮疹、胆固醇和甘油三酯升高^标签．这些发现伴随着肝脏胆管的增生和扩张以及胰腺腺泡萎缩，大鼠在15 mg/kg/天时，狗在2 mg/kg/天时(分别约为人类在推荐剂量100 mg时的8倍和0.5倍，以AUC为基准)。^标签．所有的影响在恢复期内都是可逆的^标签．

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

没有医疗保健提供者的帮助，不应解释此信息。如果您认为您正在经历交互，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互并不一定意味着没有交互存在。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abametapir	洛拉替尼与阿巴他韦合用可提高血清浓度。
Abatacept	洛拉替尼与阿巴他普合用可提高代谢。
Abemaciclib	阿贝马昔库与洛拉替尼合用可降低血清浓度。
Acalabrutinib	阿卡拉布替尼与洛拉替尼合用可提高其代谢。
苊香豆醇	若与洛拉替尼合用，可提高棘香豆醇的代谢。
Adalimumab	洛拉替尼与阿达木单抗合用可提高代谢。
Afatinib	阿法替尼与洛拉替尼合用可降低血清浓度。
阿苯达唑	阿苯达唑与洛拉替尼合用可促进代谢。
Alectinib	阿莱克替尼与洛拉替尼合用可提高其代谢。
Alfentanil	洛拉替尼与阿芬太尼合用可降低其代谢。

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食物相互作用

• 避免葡萄柚产品。葡萄柚抑制CYP3A代谢，可能使血清氯拉替尼浓度升高。
• 不要吃圣约翰草。该草药诱导氯拉替尼的CYP3A代谢，可能降低其血清浓度。洛拉替尼与圣约翰草合用是禁忌的。
• 每天在同一时间服用。
• 带或不带食物服用。

产品

来自全球10多个地区的药品信息

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Lorbrena	平板电脑	100毫克	口服	辉瑞加拿大城市	2019-04-22	不适用
Lorbrena	平板电脑,涂膜	25毫克/ 1	口服	辉瑞制药公司	2018-11-19	不适用
Lorbrena	平板电脑	25毫克	口服	辉瑞加拿大城市	2019-04-22	不适用
Lorbrena	平板电脑,涂膜	100毫克/ 1	口服	辉瑞制药公司	2018-11-19	不适用
Lorviqua	平板电脑,涂膜	100毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2020-12-16	不适用
Lorviqua	平板电脑,涂膜	25毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2020-12-16	2022-04-07
Lorviqua	平板电脑,涂膜	25毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2020-12-16	不适用

类别

ATC代码

L01XE44——Lorlatinib

• L01XE -蛋白激酶抑制剂
• L01x -其他抗肿瘤药物
• L01 -抗肿瘤药物
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• 酰胺
• 胺
• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• BCRP / ABCG2抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C19底物
• 细胞色素P-450 CYP2C8底物
• 细胞色素P-450 CYP3A诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素p - 450cyp3a4诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450 CYP3A5底物
• 细胞色素P-450酶诱导剂
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 细胞色素p - 450基质
• 激酶抑制剂
• 内酰胺
• 交配1抑制剂
• 伴侣抑制剂
• OAT3 / SLC22A8抑制剂
• 有机阳离子转运蛋白1抑制剂
• 22诱导物
• 蛋白激酶抑制剂
• 吡啶
• UGT1A3基质

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于被称为大内酰胺类的有机化合物。这些是氨基羧酸的环酰胺，具有1-氮杂环烷-2- 1结构，或类似物具有不饱和或杂原子取代环上的一个或多个碳原子。它们是自然形成的大环内酯的氮类似物(a个氮原子取代环羧酸基的o原子)。

王国

有机化合物

超类

糖类多酮类化合物,

类

Macrolactams

子课

不可用

直接父

Macrolactams

选择父母

Pyrazolylpyridines/烷基芳基醚/氨基比林和衍生品/芳基氟化物/苯环型的/Imidolactams/叔羧酸酰胺/摘要/Heteroaromatic化合物/氨基酸及其衍生物 /内酰胺/Oxacyclic化合物/Azacyclic化合物/腈/有机氧化物/一级胺/Organofluorides/碳氢化合物的衍生品

8展示更多

基

3-pyrazolylpyridine/烷基芳基醚/胺/氨基酸或衍生物/氨基比林/芳香heteropolycyclic化合物/芳基氟化/芳基卤化物/Azacycle/氮杂茂 /苯环型的/甲腈/甲酰胺组/羧酸衍生物/氰化物/醚/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/Imidolactam/内酰胺/Macrolactam/腈/有机氮的化合物/有机氧化/有机氧化合物/Organofluoride/有机卤素的化合物/Organoheterocyclic化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Oxacycle/伯胺/邻二氮杂茂/吡啶/叔羧酸酰胺

显示25

分子框架

芳香heteropolycyclic化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

OSP71S83EU

化学文摘号

1454846-35-5

InChI关键

IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N

InChI

InChI = 1 s / C21H19FN6O2 c1-11-15-7-13 (22) 4-5-14 (15) 21 (29) 27 (2) 10-16-19 (17 (8-23) 28 (3) 26-16) 12-6-18 (30-11) 20 (24) 12-6-18 / h4-7, 9日11 h, 10 H2, 1-3H3, (H2, 24日,25)/ t11 - m1 / s1

国际命名

16-trimethyl-9-oxo-17-oxa-4 (16 r) 19-amino-13-fluoro-4, 8日,5,8,20-tetraazatetracyclo[16.3.1.0 ^{2,6} 0 ^{10、15}]docosa-1(22), 2、5、10(15),11日,13日,18日20-octaene-3-carbonitrile

微笑

C [C@H] 1 oc2 = C (N) N = CC (= C2) C2 = C (c# N) N (C) N = C2CN (C) C (= O) C2 = C1C = C (F) C = C2

参考文献

合成参考

约翰逊TW，理查德森PF，贝利S，等。发现(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧基-10,15,16,17-四氢- 2h -8,4-(甲氧基)吡唑啉[4,3-h][2,5,11]-苯并恶二氮杂环四环素-3-羰腈(tf -06463922)，一种间变性淋巴瘤激酶(ALK)和c-ros癌基因1 (ROS1)的大环抑制剂，具有临床前脑暴露和广谱抗ALK耐药性突变的效力。中华医学化学杂志2014;57(11):4720-44。

一般引用

1. Shaw AT, Felip E, Bauer TM, Besse B, Navarro A, Postel-Vinay S, Gainor JF, Johnson M, Dietrich J, James LP, Clancy JS, Chen J, Martini JF, Abbattista A, Solomon BJ: Lorlatinib治疗ALK或ROS1重排的非小细胞肺癌:一项国际、多中心、开放标签、单手首次临床1期试验。《柳叶刀肿瘤学杂志》2017 12月18日(12):1590-1599。doi: 10.1016 / s1470 - 2045(17) 30680 - 0。Epub 2017年10月23日。［文章］
2. 洛拉替尼在非小细胞肺癌中的疗效显著。癌症发现。2017年12月7日(12):1360-1361。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - nb2017 - 153。Epub 2017 11月3日。［文章］
3. Shaw AT、Friboulet L、Leshchiner I、Gainor JF、Bergqvist S、Brooun A、Burke BJ、Deng YL、Liu W、Dardaei L、Frias RL、Schultz KR、Logan J、James LP、Smeal T、Timofeevski S、Katayama R、Iafrate AJ、Le L、McTigue M、Getz G、Johnson TW、Engelman JA: Lorlatinib ALK耐药突变L1198F对克唑替尼的再敏作用。2016年1月7日;374(1):54-61。doi: 10.1056 / NEJMoa1508887。Epub 2015年12月23日［文章］
4. 洛拉替尼在耐药NSCLC中有效。癌症发现2016年8月6(8):OF1。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - nb2016 - 087。Epub 2016年7月8日。［文章］
5. Collier TL, Maresca KP, Normandin MD, Richardson P, McCarthy TJ, Liang SH, Waterhouse RN, Vasdev N: PET证实ROS1/ALK抑制剂Lorlatinib的脑渗透。摩尔影像。2017年1 - 12月;16:1536012117736669。doi: 10.1177 / 1536012117736669。［文章］
6. Chiarle R、Voena C、Ambrogio C、Piva R、Inghirami G:间变性淋巴瘤激酶在癌症发病中的作用。2008年1月8日(1):11-23。doi: 10.1038 / nrc2291。［文章］
7. Guerin A, Sasane M, Zhang J, Macalalad AR, Galebach P, Jarvis J, Kageleiry A, Culver K, Wu EQ, Wakelee H: ALK阳性非小细胞肺癌患者ALK重排检测及治疗模式。《癌症流行病学》2015年6月39(3):307-12。doi: 10.1016 / j.canep.2015.04.005。Epub 2015年4月23日。［文章］
8. 林俊杰，Riely GJ, Shaw AT:靶向ALK:精准医疗产生耐药性。癌症发现。2017年2月7(2):137-155。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - 16 - 1123。Epub 2017 1月25日。［文章］
9. Waqar SN, Morgensztern D:洛拉替尼:治疗alk阳性NSCLC的新一代药物。《柳叶刀肿瘤学杂志》2018年12月19日(12):1555-1557。doi: 10.1016 / s1470 - 2045(18) 30789 - 7。Epub 2018 11月6日。［文章］
10. Drugs.com: FDA批准Lorbrena [链接］
11. FDA批准药品:口服洛布那(洛拉替尼)片[链接］
12. 产品特性概述:口服洛维喹(洛拉替尼)薄膜包衣片[链接］

外部链接

PubChem化合物

71731823

PubChem物质

347828429

ChemSpider

32813339

BindingDB

50018830

RxNav

2103164

ChEBI

143117

ChEMBL

CHEMBL3286830

锌

ZINC000098208524

PDBe配体

5 p8

维基百科

Lorlatinib

PDB项

4 cli/4 clj/4 uxl/5 a9u/5 aa8/5 aa9

化学物质

下载 (22.3 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	积极不招聘	治疗	晚期非小细胞肺癌(NSCLC)	1
4	招聘	治疗	癌/非小细胞肺	1
4	招聘	治疗	非小细胞肺癌(NSCLC)	1
3.	积极不招聘	治疗	非小细胞肺癌(NSCLC)	1
3.	招聘	治疗	Ganglioneuroblastoma/神经母细胞瘤(NB)	1
2	积极不招聘	治疗	非小细胞肺癌(NSCLC)	2
2	积极不招聘	治疗	非鳞状非小细胞肺癌/IV期肺癌AJCC v8/AJCC v8期肺癌/AJCC v8期肺癌	1
2	招聘	治疗	晚期或转移性ros1阳性非小细胞肺癌	1
2	招聘	治疗	间变性大细胞淋巴瘤，alk阳性	1
2	招聘	治疗	癌症/肿瘤疾病/肿瘤	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑	口服	100毫克
平板电脑	口服	25毫克
平板电脑,涂膜	口服	100毫克/ 1
平板电脑,涂膜	口服	25毫克/ 1
平板电脑,涂	口服	100毫克
平板电脑,涂膜	口服	100毫克
平板电脑,涂	口服	25毫克
平板电脑,涂膜	口服	25毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8680111	没有	2014-03-25	2033-03-05
US10420749	没有	2019-09-24	2036-07-27
US11020376	没有	2021-06-01	2036-07-27
US11299500	没有	2018-10-04	2038-10-04

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.108毫克/毫升	ALOGPS
logP	2.01	ALOGPS
logP	1.63	ChemAxon
日志	-3.6	ALOGPS
pKa最强(酸性)	19.7	ChemAxon
pKa最强(基本)	5.71	ChemAxon
生理上的电荷	0	ChemAxon
氢受体数	6	ChemAxon
氢供体数	1	ChemAxon
极地表面面积	110.062	ChemAxon
可旋转键数	0	ChemAxon
折射性	121.17米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	40.423.	ChemAxon
数量的戒指	4	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五个原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	是的	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	没有	ChemAxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测GC-MS谱- GC-MS	预测气相	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用

药物创建于2016年10月20日21:24 /更新于2022年8月04日14:16