Selumetinib

识别

总结

Selumetinib是一种MEK 1/2抑制剂，用于儿童患者治疗1型神经纤维瘤病(NF1)伴有症状的、不能手术的丛状神经纤维瘤(PN)。

品牌名称

Koselugo

通用名称

Selumetinib

DrugBank加入数量

DB11689

背景

众所周知，Raf-MEK-ERK信号通路的激活在几种恶性肿瘤中都有实现，因此，丝裂原激活的蛋白激酶(MEK)抑制剂，如selumetinib，是针对该通路有问题的过度活性的重要工具。⁶研究早期开发的MEK抑制剂的临床试验结果并不令人印象深刻。⁶然而，selumetinib在I期试验中表现出了令人印象深刻的疗效和耐受性，导致其在II期试验中继续用于各种类型肿瘤的治疗。⁶

目前，新型MEK 1 / 2抑制剂selumetinib仅被批准用于有限年龄组1型神经纤维瘤病(NF-1)的治疗。NF-1被认为是罕见的，估计发病率为1/3000人。⁵这是一种遗传的常染色体显性疾病，由NF1基因突变引起，可导致各种并发症，包括神经系统多发性肿瘤的发展。^3.，5有些患者会发展成丛状神经纤维瘤(PN);然而，与NF-1的其他变体相比，这被认为是相对罕见的。⁵幸运的是，使用selumetinib治疗NF-1患者在缩小相关肿瘤方面显示了疗效，并与其他积极的临床结果相关。^3.

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

Selumetinib结构(DB11689)

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重量

平均:457.68
单一同位素的:456.000009

化学公式

C₁₇H₁₅BrClFN₄O_3.

同义词

• Selumetinib
• Selumetinib
• Selumetinibum

外部id

• 进行142886
• 进行- 142886
• ARRY142886
• AZD 6244
• azd - 6244
• AZD6244

药理学

指示

尽管赛鲁美替尼已被研究用于治疗几种类型的癌症，但目前仅适用于治疗1型神经纤维瘤病(NF1)，且患者年龄≥2年，有症状且不能手术的丛状神经纤维瘤(PN)。^6，13，14

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
通过基于证据和结构化的数据集。

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相关条件

• 1型神经纤维瘤病(NF1)

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的不良药物事件

改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Selumetinib是一种非atp竞争性丝裂原激活蛋白激酶激酶1和2 (MEK1和MEK2)抑制剂。⁶通过选择性靶向MEK1和MEK2, selumetinib能够抑制Raf-MEK-ERK信号通路的致癌下游效应，该信号通路在某些类型的癌症中通常过于活跃。⁶事实上，一项研究研究了塞鲁美替尼对患有NF-1的儿童的影响，发现用抗肿瘤药物治疗可以减小肿瘤的大小。^3.肿瘤相关疼痛的减少和整体功能的改善也被主观报道。^3.

Selumetinib具有最小的脱靶活性，有助于其令人印象深刻的安全性。¹¹

的作用机制

Ras-Raf-MEK-ERK信号级联在几种类型的癌症中被激活，并调节凋亡相关蛋白的转录。^7，10此外，有研究表明，该通路Raf成分的突变可导致化疗耐药。^7，8

Ras以及一些激酶和磷酸酶负责调节Raf-MEK-ERK通路。⁷通常在癌症中，Ras(一种g蛋白偶联受体)被解除调控，使得下游信号传导不受限制。⁷经过几个复杂的步骤，Raf磷酸化并激活MEK, MEK再磷酸化并激活ERK。^4，7然后，ERK就能够对下游的几个目标施加影响。^4，7

因此，抑制该途径上游成分的疗法已成为癌症治疗的诱人靶点。⁴Selumetinib通过选择性抑制MEK1和MEK2发挥作用，可有效减弱Ras-Raf-MEK-ERK级联的多效作用。^3.，9通过抑制这一致癌途径，selumetinib减少细胞增殖，促进促凋亡信号转导。^4，4，10

目标	行动	生物
一个双特异性丝裂原活化蛋白激酶1	抑制剂	人类
一个双特异性丝裂原活化蛋白激酶2	抑制剂	人类

吸收

根据对儿童和成人人群中不同剂量塞吕替尼的几项研究，Tmax一般在1- 1.5小时之间。^1，2，13在健康成人中，平均绝对口服生物利用度据报道为62%。¹³塞吕替尼应该空腹服用，因为食物会显著降低血清中药物的浓度。¹³

的体积分布

儿童患者稳态时塞尔美替尼平均表观分布容积为78 ~ 171 L。¹³

一项对健康成年男性的研究发现，平均表观分布容积为146升。²

另一项研究观察了在选定的日本患者中不同剂量和方案的塞吕替尼的药代动力学效应，发现稳态时分布值的表观体积在73.2 - 148.1 L之间。¹

蛋白结合

研究selumetinib蛋白结合的单独研究发现96%的selumetinib与血清白蛋白结合，而<35%的selumetinib与ɑ-1酸性糖蛋白结合。¹³总的来说，约98.4%的塞吕替尼与血浆蛋白结合。¹³

新陈代谢

Selumetinib在肝脏中大量代谢，建议的代谢途径如下²：

水解塞吕替尼的酰胺官能团产生M15 (AZ13326637)，其中含有一个羧酸。²

从母体化合物中去除乙醇部分，形成了一级酰胺M14 (AZ12791138)代谢产物。²酰胺水解将M14转化为M15，葡萄糖醛酸化和M14进一步氧化生成M2、M6和M1, M14的n -去甲基化生成M12。²

酰胺葡糖苷(M2)被认为是主要的循环代谢物。²

去甲基化selumetinib产生具有药理活性的M8 (AZ12442942)， M8进一步氧化生成M11。²M8的葡糖化反应生成M3或M5，而从M8中去除乙醇部分生成伯酰胺，生成M12。²

尽管n -去甲基化代谢物(M8)在循环代谢物中所占比例小于10%，但它在任何观察到的药理活性中所占比例约为21-35%。^2，13

核糖偶联将M12转化为M9，而M12氧化产生M10和M13代谢物。²M10葡萄糖醛酸化生成M1。²

selumetinib直接葡萄糖醛酸化产生M4或M7，最终都能转化为M3和M5代谢物。²

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• Selumetinib
  • M15 (AZ13326637)
  • M14 (AZ12791138)
    • M2(酰胺葡糖苷赛美替尼代谢物)
      • M1 selumetinib代谢物
      • M6 selumetinib代谢物
    • M12(甲酰胺，n -去甲基化塞美替尼代谢物)
      • M10 selumetinib代谢物
        • M1 selumetinib代谢物
      • M13(甲酰胺，n -去甲基化，单氧化的塞吕替尼代谢物)
      • M9(核糖共轭塞吕替尼代谢物)
    • M15 (AZ13326637)
  • M8 (N-desmethyl selumetinib)
    • M5(葡萄糖醛酸化n -去甲基塞美替尼)
    • M3(葡萄糖醛酸化n -去甲基塞美替尼)
    • M11 (n -去甲基化羧酸塞美替尼代谢物)
    • M12(甲酰胺，n -去甲基化塞美替尼代谢物)
      • M10 selumetinib代谢物
        • M1 selumetinib代谢物
      • M13(甲酰胺，n -去甲基化，单氧化的塞吕替尼代谢物)
      • M9(核糖共轭塞吕替尼代谢物)
  • M4 (glucuronidated selumetinib)
  • M7 (glucuronidated selumetinib)

路线的消除

约59%的塞吕替尼在粪便中被清除，33%在尿液中被清除。^2，13

半衰期

塞鲁替尼的特点是半衰期短。¹消除半衰期与25 mg/m的剂量有关²儿科患者为6.2小时。¹³

在一项观察各种塞吕替尼方案在选定的日本患者中的药代动力学效应的研究中，半衰期从9.2- 10.6小时不等。¹

在其他研究中，每日两次服用75毫克的塞吕替尼，据报道半衰期约为13小时。²

间隙

儿童患者对塞卢替尼的清除率为8.8升/小时。¹³一项针对健康成年男性的研究发现，清除率为15.7升/小时。²另一项研究观察了不同剂量和方案的塞鲁美替尼在选定的日本患者中的药代动力学效应，发现清除率在9.2 - 15.9升/小时之间。¹

的不利影响

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有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，发生率。

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毒性

关于塞吕替尼的毒性信息还没有现成的资料。服用过量的患者出现心肌病、眼毒性和腹泻等不良反应的风险增加。通常认为，由于塞吕替尼是广泛的蛋白质结合，透析不太可能在过量的情况下有帮助。^12，13

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abaloparatide	阿巴巴拉肽与塞吕替尼合用可降低疗效。
Abametapir	塞吕替尼与阿贝他韦合用可提高血清浓度。
Abatacept	塞吕替尼与阿巴替普合用可促进代谢。
Abemaciclib	Abemaciclib可降低Selumetinib的排泄率，导致血清水平升高。
Abiraterone	塞吕替尼与阿比特龙合用可提高血清浓度。
Abrocitinib	塞吕替尼与阿布罗替尼合用可提高血清浓度。
Acalabrutinib	与阿卡拉布替尼合用可降低塞吕替尼的代谢。
苊香豆醇	塞吕替尼与棘香豆醇合用可降低其代谢。
对乙酰氨基酚	塞吕替尼可增加对乙酰氨基酚的肝毒性活性。
Acetohexamide	塞吕替尼与乙酰六氨基联用可降低其代谢。

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食物相互作用

• 饿着肚子。每次服药前2小时和服药后1小时避免进食。

产品

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Selumetinib硫酸	807年me4b7ij	943332-08-9	GRKFGZYYYYISDX-UHFFFAOYSA-N

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Koselugo	胶囊	25毫克	口服	阿斯特拉捷利康Ab	2021-10-25	不适用
Koselugo	胶囊	10毫克/ 1	口服	阿斯利康制药公司	2020-04-16	不适用
Koselugo	胶囊	10毫克	口服	阿斯特拉捷利康Ab	2021-10-25	不适用
Koselugo	胶囊	25毫克/ 1	口服	阿斯利康制药公司	2020-04-16	不适用

类别

药物类别

• BCRP / ABCG2基质
• 细胞色素P-450 CYP1A2底物
• 细胞色素P-450 CYP2C19底物
• 细胞色素P-450 CYP2C8底物
• 细胞色素P-450 CYP2C9底物
• 细胞色素P-450 CYP2E1底物
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450 CYP3A5底物
• 细胞色素p - 450基质
• 稠环杂环化合物,
• 激酶抑制剂
• 丝裂原激活蛋白激酶激酶1抑制剂
• 丝裂原活化蛋白激酶激酶2抑制剂
• 22基板
• 酪氨酸激酶抑制剂
• UGT1A1基质

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于苯并咪唑类有机化合物。这是一种有机化合物，包含一个苯环和一个咪唑环(五元环包含一个氮原子，4个碳原子和两个双键)。

王国

有机化合物

超类

Organoheterocyclic化合物

类

苯并咪唑

子课

不可用

直接父

苯并咪唑

选择父母

苯胺和取代苯胺/溴苯/氯苯/芳基溴化物/芳基氯化物/芳基氟化物/n -咪唑类/Vinylogous酰胺/Heteroaromatic化合物/氨基酸及其衍生物 /仲胺/Azacyclic化合物/碳氢化合物的衍生品/有机氧化物/Organobromides/Organochlorides/Organofluorides/Organopnictogen化合物/主要醇

显示9更

基

酒精/胺/氨基酸或衍生物/苯胺或取代苯胺/芳香heteropolycyclic化合物/芳基溴化/芳基氯/芳基氟化/芳基卤化物/Azacycle /氮杂茂/苯环型的/苯并咪唑/溴苯/羧酸衍生物/氯苯/Halobenzene/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/咪唑/单环苯一半/n -咪唑/有机氮的化合物/有机氧化/有机氧化合物/Organobromide/Organochloride/Organofluoride/有机卤素的化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Organopnictogen化合物/伯醇/仲胺/Vinylogous酰胺

显示25

分子框架

芳香heteropolycyclic化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

6 uh91i579u

化学文摘号

606143-52-6

InChI关键

CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C17H15BrClFN4O3 / c1-24-8-21-16-13(24) 7 - 10(17(26) 23-27-5-4-25) 15(14(16) 20) 22-12-3-2-9(18) 6尺11寸(12)19 / h2-3, 6 - 8, 22日,25 H, 4-5H2, 1 h3 (H, 23日,26)

国际命名

5 - [(4-bromo-2-chlorophenyl)氨基]4-fluoro-n (2-hydroxyethoxy) 1-methyl-1h-1 3-benzodiazole-6-carboxamide

微笑

CN1C = NC2 = C (F) C (NC3 = C (Cl) C = C (Br) C = C3) = C (C = C12) C = O NOCCO

参考文献

一般引用

1. Seto T, Hirai F, Saka H, Kogure Y, Yoh K, Niho S, Fukase K, Shimada H, Sasai M, Fukino K:在日本晚期实体性恶性肿瘤或非小细胞肺癌患者中，selumetinib作为单一疗法或联合多西紫杉醇作为二线疗法的安全性和耐受性。2018年1月1日;48(1):31-42。doi: 10.1093 / jjco / hyx144。［文章］
2. Dymond AW, Howes C, Pattison C, So K, Mariani G, Savage M, Mair S, Ford G, Martin P: MEK1/2抑制剂Selumetinib在健康成年男性受试者中的代谢、排泄和药代动力学2016年11月38日(11):2447-2458。doi: 10.1016 / j.clinthera.2016.09.002。Epub 2016年10月15日［文章］
3. Dombi E, Baldwin A, Marcus LJ, Fisher MJ, Weiss B, Kim A, Whitcomb P, Martin S, Aschbacher-Smith LE, Rizvi TA, Wu J, Ershler R, Wolters P, Therrien J, Glod J, Belasco JB, Schorry E, Brofferio A, Starosta AJ, Gillespie A, Doyle AL, Ratner N, Widemann BC: Selumetinib在神经纤维瘤病1型相关丛状神经纤维瘤中的活性2016年12月29日;375(26):2550-2560。doi: 10.1056 / NEJMoa1605943。［文章］
4. Holt SV, Logie A, Odedra R, Heier A, Heaton SP, Alferez D, Davies BR, Wilkinson RW, Smith PD: MEK1/2抑制剂，selumetinib (AZD6244;在人类异种肿瘤移植模型中，当与常规化疗药物联合使用时，增强了抗肿瘤疗效。中华癌症杂志，2012年2月28日;106(5):858-66。doi: 10.1038 / bjc.2012.8。Epub 2012年2月16日。［文章］
5. Tchernev G, Chokoeva AA, Patterson JW, Bakardzhiev I, Wollina U, Tana C:丛状神经纤维瘤:1例报告。医学(巴尔的摩)。2016年2月,95 (6):e2663。doi: 10.1097 / MD.0000000000002663。［文章］
6. Ciombor KK, Bekaii-Saab T:治疗癌症的Selumetinib。《药品调查专家意见》2015年1月24日(1):111-123。doi: 10.1517 / 13543784.2015.982275。Epub 2014 11月11日。［文章］
7. McCubrey JA、Steelman LS、Chappell WH、Abrams SL、Wong EW、Chang F、Lehmann B、Terrian DM、Milella M、Tafuri A、Stivala F、Libra M、Basecke J、Evangelisti C、Martelli AM、Franklin RA: Raf/MEK/ERK通路在细胞生长、恶性转化和耐药中的作用生物化学生物物理学报2007年8月;1773(8):1263-84。doi: 10.1016 / j.bbamcr.2006.10.001。Epub 2006年10月7日。［文章］
8. Abrams SL、Steelman LS、Shelton JG、Wong EW、Chappell WH、Basecke J、Stivala F、Donia M、Nicoletti F、Libra M、Martelli AM、McCubrey JA: Raf/MEK/ERK通路可调控耐药、凋亡和靶向治疗敏感性。细胞周期。2010年5月;9(9):1781-91。doi: 10.4161 / cc.9.9.11483。Epub 2010年5月10日。［文章］
9. Dry JR, Pavey S, Pratilas CA, Harbron C, Runswick S, Hodgson D, Chresta C, McCormack R, Byrne N, Cockerill M, Graham A, Beran G, Cassidy A, Haggerty C, Brown H, Ellison G, Dering J, Taylor BS, Stark M, Bonazzi V, Ravishankar S, Packer L, Xing F, Solit DB, Finn RS, Rosen N, Hayward NK, French T, Smith PD:转录途径签名预测MEK成瘾和对selumetinib (AZD6244)的反应。Cancer Res. 2010年3月15日;70(6):2264-73。doi: 10.1158 / 0008 - 5472. -能- 09 - 1577。Epub 2010年3月9日。［文章］
10. 周艳，林松，曾克峰，韩凯，王艳，甘志华，闵德良，胡海燕:Selumetinib抑制三阴性乳腺癌细胞增殖、迁移及诱导凋亡、G1阻滞。BMC Cancer。2016 10月21日;16(1):818。doi: 10.1186 / s12885 - 016 - 2773 - 4。［文章］
11. 李超、陈铮、杨红、罗芳、陈磊、蔡辉、李颖、尤刚、龙东、李松、张强、饶亮:口服抗肿瘤药塞吕美替尼通过靶向ERK通路衰减心肌肥厚。PLoS One. 2016年7月20日;11(7):e0159079。doi: 10.1371 / journal.pone.0159079。eCollection 2016。［文章］
12. Dymond AW, Martin P, So K, Huang Y, Severin P, Holmes V, Mariani G, Marbury T:与健康受试者相比，单剂量MEK1/2抑制剂Selumetinib在终末期肾病或不同程度肝损伤受试者中的药代动力学中国临床药学杂志。2017年5月;57(5):592-605。doi: 10.1002 / jcph.848。Epub 2016年12月26日［文章］
13. FDA批准药品:口服Koselugo (selumetinib)胶囊[链接］
14. NIH国家癌症研究所:使用Selumetinib的临床试验[链接］

外部链接

KEGG药物

D09666

PubChem化合物

10127622

PubChem物质

347828055

ChemSpider

8303141

BindingDB

50355497

RxNav

2289380

ChEBI

90227

ChEMBL

CHEMBL1614701

锌

ZINC000031773258

网页

PA166129529

PDBe配体

3电子战

维基百科

Selumetinib

PDB项

4 u7z/7突出/7想你/7 m0t

FDA的标签

下载 (2.01 MB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	积极不招聘	治疗	局部晚期或转移性非小细胞肺癌IIIb - IV期	1
3.	积极不招聘	治疗	1型神经纤维瘤病(NF1)/丛状纤维瘤(PN)	1
3.	完成	治疗	转移性/葡萄膜黑色素瘤	1
3.	招聘	治疗	低级别星形细胞瘤/低级别胶质瘤/转移性低级别星形细胞瘤/转移性低级别胶质瘤	1
3.	招聘	治疗	低级别胶质瘤/1型神经纤维瘤病(NF1)/视觉通路神经胶质瘤	1
3.	招聘	治疗	复发性低级别星形细胞瘤/复发性世界卫生组织2级胶质瘤/难治性低级别星形细胞瘤/难治性低级别胶质瘤/难治性世界卫生组织1级胶质瘤	1
3.	终止	治疗	分化型甲状腺癌(DTC)	1
2	积极不招聘	治疗	腺癌/非小细胞肺癌(NSCLC)/鳞状细胞癌	1
2	积极不招聘	治疗	晚期恶性实体肿瘤/安娜堡III期儿童非霍奇金淋巴瘤/安娜堡期儿童非霍奇金淋巴瘤/复发性儿童中枢神经系统肿瘤/复发性儿童非霍奇金淋巴瘤/复发性恶性实体肿瘤/复发性神经母细胞瘤/难治性恶性实体肿瘤/难治性神经母细胞瘤/难治性非霍奇金淋巴瘤/难治性，原发性中枢神经系统肿瘤	1
2	积极不招聘	治疗	胆道癌/癌的胆囊	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
胶囊	口服	10毫克/ 1
胶囊	口服	25毫克/ 1
胶囊	口服	10毫克
胶囊	口服	25毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8178693	没有	2012-05-15	2023-03-13
US9562017	没有	2017-02-07	2026-12-12
US7425637	没有	2008-09-16	2024-04-11
US9156795	没有	2015-10-13	2026-12-12

属性

状态

不可用

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.021毫克/毫升	ALOGPS
logP	3.24	ALOGPS
logP	4.27	ChemAxon
日志	-4.3	ALOGPS
pKa最强(酸性)	10.26	ChemAxon
pKa最强(基本)	5.07	ChemAxon
生理上的电荷	0	ChemAxon
氢受体数	5	ChemAxon
氢供体数	3.	ChemAxon
极地表面面积	88.412	ChemAxon
可旋转键数	6	ChemAxon
折射性	102.61米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	40.613.	ChemAxon
数量的戒指	3.	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五个原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	是的	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	是的	ChemAxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用

药物创建于2016年10月20日20:40 /更新于2021年10月09日02:49