Delamanid

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总结

Delamanid是一种用于治疗耐多药结核病的抗生素。

通用名称

Delamanid

药物库登录号

DB11637

背景

Delamanid是一种抗结核药物，由硝基二氢咪唑类化合物衍生而来，可抑制细菌细胞壁的分枝杆菌酸合成¹．它被用于治疗多重耐药和广泛耐药结核病(TB)的联合方案。耐多药和广泛耐药结核病的出现给患者带来了临床挑战，因为该病与较高的死亡率和对标准化抗结核治疗的治疗反应不足有关异烟肼而且利福平．耐多药结核病也可能需要2年以上的化疗和二线治疗，治疗指数较窄⁴．在一项涉及肺部耐多药结核病或广泛耐药结核病患者的临床研究中，delamanid治疗结合世卫组织推荐的优化背景治疗方案与改善治疗结果和降低死亡率相关¹．在治疗过程中观察到对delamanid的自发抗性，其中负责delamanid生物活化的5个F420辅酶之一的突变有助于这种效果⁶．Delamanid已获EMA批准，并以商品名Deltyba作为口服片剂销售。它由大冢制药有限公司(东京，日本)销售。

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

下载

摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

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重量

平均:534.492
单一同位素的:534.17261903

化学公式

C₂₅H₂₅F_3.N₄O₆

同义词

• Delamanid

外部id

• OPC 67683
• opc - 67683

药理学

指示

当由于耐药或耐受性的原因无法组成有效的治疗方案时，可作为适当的联合方案的一部分用于成年患者的肺部耐多药结核病(MDR-TB)⁶．

降低药物开发失败率

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相关条件

• 肺部耐多药结核病(MDR-TB)

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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药效学

最小抑菌浓度(MIC)结核分枝杆菌分离株浓度为0.006 ~ 0.024 g/mL²．在非结核分枝杆菌中，delamanid有在体外活动对m . kansasii而且牛分枝杆菌²．Delamanid在体外对革兰氏阴性或阳性细菌没有活性，对其他抗结核药物没有交叉耐药性⁶．在慢性结核的小鼠模型中，减少结核分枝杆菌delamanid菌落计数被证明是剂量依赖的方式²．反复给药delamanid可能通过抑制心脏钾通道(hERG通道)导致qtc延长，这种作用主要由delamanid的主要代谢物DM-6705贡献^6，2．动物研究表明，delamanid可能减弱维生素k依赖性的血液凝固，增加凝血酶原时间(PT)和激活部分凝血活蛋白时间(APTT)。²．

作用机制

Delamanid是一种前药，需要通过分枝杆菌F420辅酶系统进行生物转化，包括依赖脱氮黄素的硝化还原酶(Rv3547)，以介导其抗真菌活性²对生长和非生长分枝杆菌均有效^3.．五种辅酶F420基因中的一种突变，fgd, Rv3547, fbiA, fbiB, fbiC已被提出作为抗delamanid²．活化后，在delamanid和去硝基咪唑衍生物之间形成自由基中间体⁵是否认为通过抑制甲氧基-分枝杆菌酸和酮-分枝杆菌酸的合成来介导抗分枝杆菌作用，导致分枝杆菌细胞壁成分的消耗和分枝杆菌的破坏⁶．硝基咪唑衍生物被认为能产生活性氮，包括氮氧化物(NO)。然而，与异烟肼不同的是，delamanid不含-真菌酸²．

吸收

单次口服100 mg delamanid后，血药浓度峰值为135 ng/mL⁴．10-14天后达到稳态浓度⁵．Delamanid血浆暴露随剂量增加而不成比例地增加。在动物模型(狗、大鼠、小鼠)中，delamanid的口服生物利用度报告为35%-60%²．人类的绝对口服生物利用度估计在25%至47%之间^3.．与禁食条件相比，与标准餐一起服用的口服生物利用度提高了约2.7倍⁶因为delamanid的水溶性很差^3.．

配送量

表观分布体积(Vz/F)为2,100 l。动物药代动力学数据显示，delamanid和/或其代谢物排泄到母乳中。在哺乳期大鼠中，母乳中delamanid的Cmax比血液中的Cmax高4倍⁶．

蛋白结合

Delamanid蛋白与所有血浆蛋白高度结合，与总蛋白结合≥99.5%⁶．

新陈代谢

Delamanid主要由白蛋白代谢，少量由CYP3A4代谢。⁶．delamanid的代谢也可能由肝脏CYP1A1、CYP2D6和CYP2E1在较小程度上介导[31966]。在接受delamanid治疗的患者血浆中已鉴定出四种主要代谢物(M1 - m4)，其中M1和M3占人类总血浆暴露量的13%-18%⁴．虽然它们不保留显著的药理活性，但仍可能导致QT延长^3.．对于delamanid的主要代谢物M1 (DM-6705)来说尤其如此。^2，3.．

Delamanid主要由血清白蛋白代谢，通过水解裂解6-硝基-2,3-二氢咪唑[2,1-b]恶唑部分形成M1 (DM-6705)。这种主要代谢物的形成被认为是delamanid代谢途径的一个关键起点⁴．M1 (DM-6705)可以通过三种途径进一步催化。在第一个代谢途径中，DM-6705将恶唑部分羟化形成M2 ((4RS,5S)-DM-6720)，随后由cyp3a4介导的羟基氧化和恶唑互变异构生成亚胺酮代谢物M3 ((S)-DM-6718)⁴．第二种代谢途径是恶唑胺水解脱氨生成M4 (DM-6704)，然后羟化生成M6 ((4R,5S)-DM-6721)和M7 ((4S,5S)-DM-6722)，恶唑氧化生成另一种酮类代谢物M8 ((S)-DM-6717)⁴．第三种途径是恶唑环水解裂解形成M5 (DM-6706)⁴．

悬停在以下产品上查看反应伙伴

• Delamanid
  • dm - 6705
    • dm - 6706
    • dm - 6704
      • (5 s, 4 s) dm - 6722
        • (S) dm - 6717
      • (4 r, 5 s) dm - 6721
        • (S) dm - 6717
    • (4 rs, 5 s) dm - 6720
      • (S) dm - 6718

淘汰路线

Delamanid主要排泄在粪便中，少于5%排泄在尿液中^3.．

半衰期

半衰期为30 ~ 38小时⁶．

间隙

不可用

的不利影响

改进决策支持和研究结果必威国际app

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毒性

虽然没有delamanid过量的病例，但观察到一些不良反应的频率较高，QT延长率以剂量相关的方式增加。过量的治疗应包括立即采取措施从胃肠道中清除delamanid，并根据需要进行支持性护理。应经常进行心电监护⁶．

基因毒性和潜在致癌性研究显示对人类没有显著影响。Delamanid和/或其代谢物可能通过阻断hERG钾通道影响心脏复极化。在对狗的重复剂量研究中，使用delamanid治疗的各种器官的淋巴组织中观察到泡沫状巨噬细胞，尽管这一发现的临床相关性尚未建立。兔子的重复剂量毒性研究表明，delamanid和/或其代谢物通过抑制维生素K的产生对凝血因子II、VII、IX和X具有抑制作用^6，2．在涉及兔子的生殖研究中，观察到母体毒性剂量的胚胎-胎儿毒性⁶．

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abametapir	Delamanid与阿巴美他韦合用可提高血清浓度。
醋丁洛尔	乙酰丁醇可能增加Delamanid的qtc延长活性。
Acrivastine	吖啶伐他汀可能增加Delamanid的qtc延长活性。
腺苷	腺苷可增加Delamanid的qtc延长活性。
西萝芙木碱	Ajmaline可能增加Delamanid qtc延长活性。
Alfuzosin	Alfuzosin可能增加Delamanid qtc延长活性。
阿利马嗪	阿里马嗪可增加Delamanid的qtc延长活性。
金刚烷胺	金刚烷胺可能增加Delamanid的qtc延长活性。
Amifampridine	阿米脒可增加Delamanid的qtc延长活性。
胺碘酮	胺碘酮可能增加Delamanid的qtc延长活性。

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食物相互作用

• 避免圣约翰草。本草药可诱导CYP3A代谢，并可降低血清delamanid水平。
• 随食物服用。与食物一起服用可增加其生物利用度。

产品

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Deltyba	片剂，覆膜	50毫克	口服	大冢新产品公司	2016-09-08	不适用
Deltyba	片剂，覆膜	50毫克	口服	大冢新产品公司	2016-09-08	不适用
Deltyba	片剂，用于悬浮	25毫克	口服	大冢新产品公司	2022-05-04	不适用
Deltyba	片剂，覆膜	50毫克	口服	大冢新产品公司	2016-09-08	不适用
Deltyba	片剂，覆膜	50毫克	口服	大冢新产品公司	2016-09-08	不适用

类别

ATC代码

J04AK06 - Delamanid

• J04AK -治疗结核病的其他药物
• J04a -治疗肺结核的药物
• J04 -抗真菌药物
• J -全身使用的抗感染药物

药物类别

• 全身使用的抗感染药物
• 抗
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450底物
• 治疗结核病的药物
• 咪唑类
• 中等风险qtc延长剂
• 硝基化合物
• QTc延长剂

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于苯基哌啶类有机化合物。这些化合物含有一个苯基哌啶骨架，由一个哌啶与一个苯基结合而成。

王国

有机化合物

超类

Organoheterocyclic化合物

类

哌啶

子课

Phenylpiperidines

直接父

Phenylpiperidines

选择父母

Aminophenyl醚/苯胺和取代苯胺/Dialkylarylamines/硝基芳香化合物的化合物/Nitroimidazoles/含苯氧基的化合物/烷基芳醚/n -咪唑类/Imidolactams/Heteroaromatic化合物 /三卤甲烷/有机杂氮化合物/Oxacyclic化合物/Azacyclic化合物/丙基型1,3-偶极有机化合物/有机氧化物/碳氢化合物的衍生品/烷基氰化物/Organofluorides/Organopnictogen化合物

再展示10个

基

烷基芳基醚/氟烷基/卤代烷/烯丙基型1,3-偶极有机化合物/胺/Aminophenyl醚/苯胺或取代苯胺/芳香族杂多环化合物/Azacycle/氮杂茂 /苯环型的/C-nitro化合物/Dialkylarylamine/醚/卤代甲烷/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/咪唑/Imidolactam/单环苯部分/n -咪唑/硝基芳香化合物化合物/Nitroimidazole/有机1,3-偶极化合物/有机硝基化合物/有机氮化合物/有机氧化/有机oxoazanium/有机氧化合物/Organofluoride/有机卤素的化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Organopnictogen化合物/Oxacycle/酚醚/含苯氧基的化合物/Phenylpiperidine/丙基型1,3-偶极有机化合物/叔脂肪族/芳香胺/叔胺/Trihalomethane

显示32个

分子框架

芳香杂多环化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

8 oot6m1pc7

化学文摘号

681492-22-8

InChI关键

XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N

InChI

InChI = 1 s / C25H25F3N4O6 c1-24(15-31-14-22(32(33) 34) 29-23(31) 38-24) 16-35-18-4-2-17(3-5-18) 16-35-18-4-2-17(11-13-30) 16-35-18-4-2-17(9-7-19) 37-25(26、27)28 / h2-9, 14日20 h, 10号至13号,15-16H2 1 h3 / t24 - m1 / s1

国际命名

1 - (4 - {[(2 r) 2-methyl-6-nitro-2h 3 h-imidazo [2, 1 b] [1,3] oxazol-2-yl]甲氧基)苯基)4 - [4 - (trifluoromethoxy)苯氧基]哌啶

微笑

C (C@) 1 (COC2 = CC = C (C = C2) N2CCC (CC2) OC2 = CC = C (OC (F) (F) F) C = C2) CN2C = C (N = C2O1) [N +] ([O -]) = O

参考文献

一般引用

1. Skripconoka V, Danilovits M, Pehme L, Tomson T, Skenders G, Kummik T, Cirule A, Leimane V, Kurve A, Levina K, Geiter LJ, Manissero D, Wells CD: Delamanid改善耐多药结核病的预后并降低死亡率。《欧洲呼吸杂志》2013年6月;41(6):1393-400。doi: 10.1183/09031936.00125812。Epub 2012 9月27日。［文章］
2. Lewis JM, Sloan DJ: delamanid在耐药结核病治疗中的作用。临床风险管理2015年5月13日;11:79 -91。doi: 10.2147 / TCRM.S71076。eCollection 2015。［文章］
3. Szumowski JD, Lynch JB: delamanid治疗耐多药结核病的概况。2015年1月29日;9:677-82。doi: 10.2147 / DDDT.S60923。eCollection 2015。［文章］
4. Sasahara K, Shimokawa Y, Hirao Y, Koyama N, Kitano K, Shibata M, Umehara K:一种新型抗结核药物Delamanid在动物和人体内的药代动力学和代谢:白蛋白代谢的重要性。药物代谢处置。2015 Aug;43(8):1267-76。doi: 10.1124 / dmd.115.064527。Epub 2015年6月8日。［文章］
5. Xavier AS, Lakshmanan M: Delamanid:对抗耐药结核病的新盔甲。中国药理学杂志。2014 7月;5(3):222-4。0976 - 500 - x.136121 doi: 10.4103 /。［文章］
6. Deltyba, INN-Delamanid -欧洲药品管理局- Europa EU [链接］

外部链接

ChemSpider

4981055

ChEBI

134742

ChEMBL

CHEMBL218650

锌

ZINC000043100810

维基百科

Delamanid

化学物质

下载 (218 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	主动不招聘	治疗	结核病，耐多药	1
3.	主动不招聘	治疗	细菌感染/肺Tuberculoses/结核病，耐多药	1
3.	完成	治疗	结核病，耐多药	1
3.	招聘	预防	结核病，耐多药	1
3.	招聘	治疗	细菌感染/革兰氏阳性细菌感染/分枝杆菌感染/肺Tuberculoses/结核病/结核病，耐多药	1
3.	招聘	治疗	广泛耐药结核病/Pre-XDR-TB/耐利福平结核病/结核病/结核病，耐多药	1
3.	撤销	治疗	结核多药耐药活性	1
2	主动不招聘	治疗	感染和侵扰/肺结核(TB)	1
2	主动不招聘	治疗	其他指定肺结核/肺结核(TB)	1
2	完成	治疗	广泛耐药结核病/肺结核(TB)/结核病，耐多药	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
片剂，覆膜	口服
片剂，覆膜	口服	50毫克
片剂，用于悬浮	口服	25毫克
平板电脑

价格

不可用

专利

不可用

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.00222毫克/毫升	ALOGPS
logP	5.71	ALOGPS
logP	6.14	ChemAxon
日志	-5.4	ALOGPS
pKa(最强基础)	5.51	ChemAxon
生理上的电荷	0	ChemAxon
氢受体计数	8	ChemAxon
氢供体数量	0	ChemAxon
极表面积	101.122	ChemAxon
可旋转键数	9	ChemAxon
折射性	124.85米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	51.593.	ChemAxon
环数	5	ChemAxon
生物利用度	0	ChemAxon
五原则	没有	ChemAxon
Ghose用过滤器	没有	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	是的	ChemAxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测质谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用

×

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药物创建于2016年10月17日21:29 /更新于2021年10月7日12:09