Tepotinib

识别

总结

Tepotinib是一种针对MET的口服酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗MET外显子14跳过突变的转移性非小细胞肺癌患者。

品牌名称

Tepmetko

通用名称

Tepotinib

DrugBank加入数量

DB15133

背景

Tepotinib是一种MET酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗多种MET过表达实体肿瘤。⁶它最初是在2009年由EMD Serono和德克萨斯大学安德森癌症中心合作开发的，自那以来，它一直被用于神经母细胞瘤的治疗，⁵胃癌症,²非小细胞肺癌和肝细胞癌。⁶在某些实体肿瘤的治疗中，MET是一个理想的靶点，因为它似乎在其过表达和/或突变的肿瘤的生长和增殖中发挥着直接和间接的关键作用。

Tepotinib于2020年3月在日本首次获批用于非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗见过该公司随后于2021年2月获得美国FDA加速批准，品牌名为Tepmetko，用于治疗转移性NSCLC和NSCLC成人患者见过外显子14跳过改变。^7，9这是首个口服met靶向酪氨酸激酶抑制剂，每日一次，⁹这一优势可能有助于减轻药物负担，通常与化疗方案有关。2022年2月，特波替尼获准在欧洲使用。¹⁰

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

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重量

平均:492.583
单一同位素的:492.227374166

化学公式

C₂₉H₂₈N₆O₂

同义词

• Tepotinib

外部id

• EMD 1214063
• emd - 1214063
• EMD1214063
• msc - 2156119
• msc - 2156119 j
• MSC2156119
• 他9934年

药理学

指示

特波替尼适用于有间质-上皮性转变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者(见过)外显子14跳过改变。⁷

降低药物开发失败率

建立、训练和验证机器学习模型
使用基于证据和结构化的数据集。

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相关条件

• 转移性非小细胞肺癌

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的药物不良事件

通过信息改进临床决策支持禁忌症和黑盒子警告，人口限制，有害风险，等等。

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药效学

Tepotinib是一种高度选择性的MET激酶活性抑制剂，具有平均IC₅₀约1.7 nmol/L。⁶它的行动持续时间适中，需要每天执行一次。⁷

泰波替尼与间质性肺疾病(ILD)/肺炎的发展有关，有时可能是致命的。⁷应密切监测患者是否出现新的或恶化的呼吸道症状(如呼吸困难、咳嗽)，如果怀疑有ILD/肺炎，应立即停止使用替波替尼治疗。如果没有发现其他潜在的ILD/肺炎的原因，替波替尼治疗应该无限期暂停。⁷

的作用机制

间充质-上皮转化因子(MET)是一种酪氨酸激酶受体，在多种肿瘤类型中发现过表达和/或突变，因此成为治疗肿瘤的理想靶点。MET在肿瘤细胞的增殖、生存、侵袭和动员中发挥着关键作用，而异常的MET激活被认为是导致预后较差的更具侵略性的癌症发生的原因。²

Tepotinib是一种针对MET的激酶抑制剂，包括外显子14跳过的变体，它抑制MET磷酸化和后续的下游信号通路，以抑制肿瘤细胞的增殖、锚定非依赖性生长和MET依赖的肿瘤细胞的迁移。⁷Tepotinib还被观察到可以下调c- met扩增的胃癌细胞中上皮间质转化(EMT)促进基因(如MMP7、COX-2、WNT1、MUC5B和c-MYC)的表达，并上调EMT抑制基因(如MUC5AC、MUC6、GSK3β和E-cadherin)的表达。²这表明替波替尼的肿瘤抑制活性至少部分是由c- met诱导的EMT的负调控驱动的。研究还表明，在临床相关浓度下，它能抑制褪黑素1B和nischarin，尽管这种活性与替波替尼作用机制的相关性尚不清楚。⁷

目标	行动	生物
一个肝细胞生长因子受体	抑制剂	人类
UNischarin	抑制剂	人类
U褪黑激素1B型受体	抑制剂	人类

吸收

口服给药后替波替尼的绝对生物利用度约为72%。^7，3.推荐剂量450mg，每日1次，中位T_马克斯是8小时，平均稳态C_马克斯和AUC_0-24h分别为1291 ng/mL和27438 ng·h/mL。⁷

与高脂肪、高热量的食物同时服用会增加AUC和C_马克斯为替波替尼的约1.6倍和2倍。⁷

的体积分布

平均表观分布体积为1038l。⁷

蛋白结合

Tepotinib在血浆中大约有98%是蛋白质结合的，⁷主要是血清白蛋白和α -1-酸性糖蛋白。^3.血浆蛋白结合独立于临床相关暴露的药物浓度。⁷

新陈代谢

替波替尼主要由CYP3A4和CYP2C8代谢，⁷还有一些未指明的UGT酶的明显贡献。^3.代谢产物M506是主要的循环代谢产物，约占血浆中观察到的药物物质的40.4%，⁷而M668葡萄糖醛酸代谢物在血浆中观察到的量要低得多(约为口服剂量的4%)。^3.替波替尼给药后共检出10个I、II期代谢物，大部分随粪便排出。^3.

将鼠标悬停在产品下方，查看反应伙伴

• Tepotinib
  • Tepotinib M506代谢物
  • Tepotinib M478代谢物
  • Tepotinib M508代谢物

路线的消除

口服给药后，大约85%的剂量随粪便排出，其余则随尿液排出。⁷未改变的母体药物约占粪便中排出剂量的一半，^7，3.剩下的包括去甲基化的M478代谢物、葡萄糖醛酸代谢物、外消旋的M506代谢物和一些轻微的氧化代谢物。^3.未改变的母药也约占经尿液排出的剂量的一半，其余的由一个葡萄糖醛酸代谢物和一对n -氧化物非对映体代谢物组成。^3.

半衰期

口服给药后，替波替尼的半衰期约为32小时。⁷

间隙

替波替尼的表观清除率为23.8 L/h。⁷

的不利影响

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毒性

目前还没有过量使用替波替尼的数据。过量用药的症状可能与替波替尼的不良反应相一致，因此可能涉及显著的胃肠道症状、肌肉骨骼疼痛和实验室异常。⁷治疗过量应包括对症和支持措施。在过量的情况下，考虑到替波替尼显示的高度血浆蛋白结合，透析不太可能有好处。

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为您正在经历一种交互，请立即与医疗保健提供者联系。没有相互作用并不一定意味着没有相互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abaloparatide	阿巴拉肽与替波替尼合用可降低疗效。
Abametapir	替波替尼与阿巴塔匹联合使用可提高其血清浓度。
Abemaciclib	阿贝昔布与替波替尼合用可提高血清浓度。
Abrocitinib	替波替尼与阿布罗西替尼合用可提高血药浓度。
苊香豆醇	与替波替尼合用可降低乙酰香豆素的代谢。
对乙酰氨基酚	乙酰氨基酚与替波替尼合用可提高血清中乙酰氨基酚的浓度。
Acetohexamide	乙酰己甲胺与替波替尼合用可降低乙酰己甲胺代谢。
乙酰水杨酸	与替波替尼合用可降低乙酰水杨酸的代谢。
Afatinib	替波替尼与阿法替尼合用可提高血药浓度。
别嘌呤醇	替波替尼可降低别嘌呤醇的排泄率，使血清别嘌呤醇水平升高。

识别潜在的药物风险

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食物相互作用

• 带食物。与餐同时服用可改善替波替尼的吸收。

产品

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Tepotinib盐酸盐	VY5YX2TQ1F	1946826-82-9	KZVOMLRKFJUTLK-UHFFFAOYSA-N

国际/其他品牌

Tepmetko (EMD Serono)

品牌名称

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Tepmetko	平板电脑,涂膜	225毫克	口服	默克公司欧洲帐面价值	2022-05-11	不适用
Tepmetko	平板电脑	225毫克	口服	Emd Serono，加拿大Emd公司的一个部门	2021-10-07	不适用
Tepmetko	平板电脑	225毫克/ 1	口服	EMD Serono公司。	2021-02-03	不适用

类别

ATC代码

L01EX21——Tepotinib

• L01EX -其他蛋白激酶抑制剂
• L01e -蛋白激酶抑制剂
• L01 -抗肿瘤药物
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• BCRP / ABCG2抑制剂
• BSEP / ABCB11抑制剂
• CYP2C8底物
• 细胞色素P-450 CYP2C9抑制剂
• CYP2C9抑制剂(强)
• 细胞色素P-450 CYP3A抑制剂
• CYP3A底物
• CYP3A4抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂(中度)
• CYP3A4底物
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 细胞色素p - 450基质
• 激酶抑制剂
• 交配1抑制剂
• 配偶2抑制剂
• 伴侣抑制剂
• 间充质上皮转化抑制剂
• OCT1抑制剂
• OCT2抑制剂
• 22抑制剂
• 22基板
• 蛋白激酶抑制剂
• 原癌基因蛋白c-met，拮抗剂和抑制剂
• 酪氨酸激酶抑制剂

分类

没有分类

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

1 ijv77ei07

化学文摘号

1100598-32-0

InChI关键

AHYMHWXQRWRBKT-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C29H28N6O2 c1-34-12-10-21(11-13-34) 20-37-26-17-31-29(32-18-26) 25-7-3-5-23(15 - 25) 19-35-28(36) 19-35-28(到三十五)19-35-28 (24)30 / h2-9, 14日至15日,17 - 18、21 h, 10号至13号,19-20H2 1 h3

国际命名

3 - {1 - [(3 - {5 - [(1-methylpiperidin-4-yl)甲氧基]pyrimidin-2-yl}苯基)甲基]6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-3-yl}苄腈

微笑

CN1CCC (COC2 = CN = C (N = C2) C2 = CC (CN3N = C (C = CC3 = O) C3 = CC (= CC = C3) c# N) = CC = C2) CC1

参考文献

一般引用

1. Abdelhameed AS, Attwa MW, Kadi AA:使用LC-MS/MS鉴定Tepotinib代谢中亚胺中间体生成:in silica和生物活化途径阐明的实用方法。分子杂志，2020年10月28日;25(21)。pii: molecules25215004。doi: 10.3390 / molecules25215004。［文章］
2. Sohn SH, Sul HJ, Kim B, Kim BJ, Kim HS, Zang DY: Tepotinib通过增加GSK3beta, E-Cadherin和Mucin 5AC和6水平抑制胃癌上皮-间质转化和肿瘤生长。中国生物医学工程学报。2020年8月21日;21(17)。pii: ijms21176027。doi: 10.3390 / ijms21176027。［文章］
3. Johne A, Scheible H, Becker A, van Lier JJ, Wolna P, Meyring M:开放标签，单中心，I期试验研究高选择性口服MET抑制剂替波替尼在健康志愿者中的质量平衡和绝对生物利用度。新药投资。2020年10月;38(5):1507-1519。doi: 10.1007 / s10637 - 020 - 00926 - 1。Epub 2020 3月27日。［文章］
4. 吴志新，滕庆新，蔡成英，王建强，雷志强，杨勇，范云峰，张建勇，李军，陈志生:Tepotinib逆转abcb1介导的癌细胞多药耐药。生物化学。2019年8月;166:120-127。doi: 10.1016 / j.bcp.2019.05.015。Epub 2019年5月9日。［文章］
5. 张玲，张丽娟，张丽娟，张丽娟，张丽娟:新型激酶抑制剂EMD1214063对神经母细胞瘤有抑制作用。新药投资。2014年10月;32(5):815-24。doi: 10.1007 / s10637 - 014 - 0107 - 4。Epub 2014年5月16日［文章］
6. Markham A: Tepotinib:首次批准。药。2020年6月,80(8):829 - 833。doi: 10.1007 / s40265 - 020 - 01317 - 9。［文章］
7. FDA批准的药品:Tepmetko(替波替尼)口服片剂[链接］
8. 开曼化学:Tepotinib MSDS [链接］
9. 美通社:FDA批准TEPMETKO®作为首个也是唯一一个每日一次的口服MET抑制剂，用于METex14跳过改变的转移性NSCLC患者[链接］
10. 欧盟批准tepotinib用于METex14跳过改变的晚期NSCLC患者[链接］

外部链接

ChemSpider

28637823

BindingDB

50065457

RxNav

2477103

ChEMBL

CHEMBL3402762

锌

ZINC000043202335

PDBe配体

3 e8

维基百科

C-Met_inhibitor

PDB项

4 r1v

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
2	积极不招聘	治疗	晚期(IIIB/IV期)非小细胞肺癌(NSCLC)伴MET外显子14 (METex14)跳过改变或MET扩增	1
2	招聘	治疗	遇到放大/MET外显子14跳过突变/实体肿瘤	1
2	招聘	治疗	非小细胞肺癌(NSCLC)	1
2	终止	治疗	肿瘤、结直肠	1
1	完成	其他	健康受试者(HS)	5
1	完成	其他	肝损伤	1
1	完成	治疗	健康受试者(HS)	3.
1	完成	治疗	实体肿瘤患者，标准治疗难治或没有有效的标准治疗可用	1
1	完成	治疗	实体肿瘤	1
1	没有招聘	治疗	肿瘤、脑	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑	口服	225毫克
平板电脑	口服	225毫克/ 1
平板电脑,涂膜	口服	225毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8658643	没有	2014-02-25	2028-07-04
US8927540	没有	2015-01-06	2028-07-21
US9403799	没有	2016-08-02	2028-07-04
US8580781	没有	2013-11-12	2030-03-19
US8921357	没有	2014-12-30	2028-05-30
US9062029	没有	2015-06-23	2028-07-04
US8329692	没有	2012-12-11	2029-10-30
US9284300	没有	2016-03-15	2028-04-29

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
pKa	9.5	FDA的标签

预测性能

财产	价值	源
logP	4	ChemAxon
pKa最强(基本)	9.13	ChemAxon
生理上的电荷	1	ChemAxon
氢受体数	7	ChemAxon
氢供体数	0	ChemAxon
极地表面面积	94.712	ChemAxon
可旋转键数	7	ChemAxon
折射性	154.74米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	54.73.	ChemAxon
数量的戒指	5	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五个原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	没有	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	是的	ChemAxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

不可用

药物创建于2019年5月20日14:52 /更新于2022年6月27日18:22