Ivosidenib

识别

总结

Ivosidenib是一种异柠檬酸脱氢酶-1抑制剂，用于治疗伴有易感IDH1突变的成人急性髓系白血病和胆管癌。

品牌名称

Tibsovo

通用名称

Ivosidenib

DrugBank加入数量

DB14568

背景

Ivosidenib是一类第一类异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1)抑制剂。IDH1是一种酶，在某些癌症中经常发生突变和过表达，导致异常细胞生长和增殖。⁶Ivosidenib抑制突变的IDH1，阻断酶活性和癌细胞的进一步分化。⁵

Ivosidenib于2018年7月获得FDA加速批准，用于治疗成人难治性急性髓系白血病复发。⁵目前，它也被批准联合治疗新诊断的老年人急性髓系白血病阿扎胞苷或作为单一疗法，以及局部晚期或转移性成人胆管癌。该药仅对IDH1易感突变患者有效。⁹

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

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重量

平均:582.97
单一同位素的:582.1394008

化学公式

C₂₈H₂₂ClF_3.N₆O_3.

同义词

• Ivosidenib

外部id

• ag - 120

药理学

指示

Ivosidenib是一种异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1)抑制剂，用于fda批准的检测出的IDH1易感突变患者的治疗:

• 新诊断的急性髓系白血病(AML)结合阿扎胞苷或作为单一疗法用于75岁或以上的新诊断AML的成人，或有排除使用强化诱导化疗的共病的患者。⁹

• 复发或难治性AML在成人。⁹

• 局部晚期或转移性胆管癌之前接受过治疗的成年人。⁹

降低药物开发失败率

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相关条件

• 急性髓系白血病(AML)
• 局部晚期胆管癌
• 转移性胆管癌
• 难治性急性髓系白血病
• 复发性急性髓系白血病(AML)

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的不良药物事件

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药效学

Ivosidenib是一种抗肿瘤药物，对具有易感IDH1突变的癌症有效，这表明癌细胞中肿瘤代谢物d -2-羟基戊二酸(D-2HG)水平增加。⁵Ivosidenib通过抑制IDH1酶以剂量依赖性的方式降低D-2HG水平。Ivosidenib同时抑制突变型和野生型IDH1，但不抑制IDH2。⁷

的作用机制

异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)是细胞质和过氧化物酶体中的一种代谢酶，在许多细胞过程中起作用，包括线粒体氧化磷酸化、谷氨酰胺代谢、脂肪生成、葡萄糖感知和调节细胞氧化还原状态。¹IDH1将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸(α-KG)，这是羧酸循环中的一种正常代谢物。¹多种癌症与IDH1的错义突变相关，导致酶活性位点的氨基酸精氨酸132的取代，获得性功能获得活性，酶活性增加。^5，7IDH1突变导致d -2-羟基戊二酸(D-2HG)的积累，这是一种与α-KG结构相似的肿瘤代谢物。^1，4D-2HG抑制α- kg依赖的双加氧酶，包括组蛋白和DNA去甲基化酶，它们在组蛋白和DNA去甲基化以及其他细胞过程中发挥作用。⁴抑制这些酶会导致组蛋白和DNA的高甲基化，并阻碍细胞分化，¹包括造血分化。^3.在组蛋白高甲基化的情况下，甲基化敏感绝缘体不能调节癌基因的激活。²过量的D-2HG最终会干扰细胞代谢，改变肿瘤发生的表观遗传调控。^1，4

Ivosidenib对突变型IDH1的抑制浓度远低于野生型酶。⁹它针对R132位置的基因突变，其中R132H和R132C是最常见的突变。⁵在idh1突变AML小鼠异种移植模型中，伊沃西迪尼以剂量依赖性的方式导致D-2HG水平下降并诱导髓样分化在体外而且在活的有机体内．⁹Ivosidenib的作用是抑制组蛋白去甲基化酶，恢复正常的甲基化条件，促进细胞分化和癌基因调节。⁴

目标	行动	生物
一个异柠檬酸脱氢酶(NADP)	抑制剂	人类

吸收

口服给药后，伊伏西替尼迅速被吸收。⁷C_马克斯复发或难治性AML患者单次口服剂量为4503 ng/mL，新诊断的AML患者同时接受氮杂胞苷治疗为4820 ng/mL，胆管癌患者为4060 ng/mL。14天内就达到了稳定状态。稳态C_马克斯复发或难治性AML患者为6551 ng/mL，同时接受氮杂胞苷治疗的新诊断AML患者为6145 ng/mL，胆管癌患者为4799 ng/mL。T_马克斯从两到三个小时不等。⁹

高脂肪食物会增加伊沃西尼的暴露量。⁹

的体积分布

稳定状态下，复发或难治性AML患者的表观分布体积为403 L，新诊断并同时接受氮杂胞苷治疗的AML患者的表观分布体积为504 L，胆管癌患者的表观分布体积为706 L。⁹

蛋白结合

在体外， ivosidenib与血浆蛋白结合率为92-96%。⁹

新陈代谢

Ivosidenib主要由CYP3A4通过氧化代谢。由cyp3a4介导的氧化形成的代谢物的确切化学结构还没有完全被表征。Ivosidenib也可以通过n脱烷基和水解作为次要代谢途径。^7，8，9

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• Ivosidenib
  • Ivosidenib M30代谢物
  • Ivosidenib M39代谢物
    • Ivosidenib M37代谢物

路线的消除

口服ivosidenib后，约77%的剂量在粪便中消失，其中67%以母体药物不变的形式消失。约17%的剂量通过尿液排出，10%的剂量以不变的伊沃西尼形式排出。⁹

半衰期

在稳定状态下，复发或难治性AML患者的终末半衰期为58小时，新诊断并同时接受氮胞替丁治疗的AML患者为98小时，胆管癌患者为129小时。⁹

间隙

在稳定状态下，复发或难治性AML患者的表观清除率为5.6 L/h，新诊断并同时接受氮杂胞苷治疗的AML患者的清除率为4.6 L/h，胆管癌患者的清除率为6.1 L/h。⁹

的不利影响

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毒性

有关LD的资料有限₅₀或者服用过量的伊沃西尼。

Ivosidenib与分化综合征、格林-巴利综合征和胚胎-胎儿毒性的风险相关。^6，9

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

没有医疗保健提供者的帮助，不应解释此信息。如果您认为您正在经历交互，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互并不一定意味着没有交互存在。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
1, 2-Benzodiazepine	与伊沃西替尼联用可增加1,2-苯二氮卓的代谢。
Abametapir	Ivosidenib与阿巴他匹合用可提高血清浓度。
Abatacept	Ivosidenib与Abatacept合用可提高其代谢。
Abemaciclib	阿贝马iclib与伊沃西替尼合用可提高其代谢。
Abiraterone	阿比特龙与伊沃西替尼合用可提高其代谢。
Abrocitinib	阿布罗替尼与伊沃西替尼合用可提高其代谢。
Acalabrutinib	阿卡拉布替尼与伊沃西替尼合用可提高其代谢。
苊香豆醇	与伊沃西替尼合用可提高棘香豆醇的代谢。
对乙酰氨基酚	对乙酰氨基酚与伊沃西替尼合用可增加其代谢。
乙酰唑胺	伊伏西替尼与乙酰唑胺合用可降低其代谢。

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食物相互作用

• 不要在吃高脂肪食物的同时服用。与高脂肪餐一起给药，可使ivosidenib的Cmax和AUC分别增加98和25%。
• 慎用葡萄柚产品。葡萄柚抑制CYP3A代谢，可能使血清中ivosidenib浓度升高。如果联合用药，可能需要调整剂量。
• 慎用圣约翰草。这种草药可以诱导CYP3A代谢，并可能降低血清中ivosidenib的水平。
• 每天在同一时间服用。
• 带或不带食物服用。

产品

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Tibsovo	平板电脑,涂膜	250毫克/ 1	口服	Servier制药有限责任公司	2021-10-19	不适用
Tibsovo	平板电脑,涂膜	250毫克/ 1	口服	贴水制药有限公司	2018-07-20	2024-11-30

类别

ATC代码

L01XX62——Ivosidenib

• L01XX -其他抗肿瘤药物
• L01x -其他抗肿瘤药物
• L01 -抗肿瘤药物
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• 氨基酸
• 氨基酸，多肽和蛋白质
• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C8诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2C8诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C9诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2C9诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素p - 450cyp3a4诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 具有狭窄治疗指数的细胞色素p - 450cyp3a4底物
• 细胞色素P-450酶诱导剂
• 细胞色素p - 450基质
• 酶抑制剂
• 异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)抑制剂
• 异柠檬酸脱氢酶- 1抑制剂
• 中等风险qtc延长剂
• 窄治疗指数药物
• OAT3 / SLC22A8抑制剂
• 22抑制剂
• 22基板
• p -糖蛋白底物具有狭窄的治疗指数
• QTc延长代理

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于有机化合物的类别，称为脯氨酸及其衍生物。这些化合物含有脯氨酸或脯氨酸在氨基或羧基上发生反应而产生的衍生物，或由甘氨酸的任何氢原子被杂原子取代而产生的衍生物。

王国

有机化合物

超类

有机酸及其衍生物

类

羧酸及其衍生物

子课

氨基酸、多肽和类似物

直接父

脯氨酸和衍生品

选择父母

氨基酸酰胺/苯乙酰胺/Pyrrolidinecarboxamides/氯苯/Pyrrolidine-2-ones/吡啶和衍生品/芳基氯化物/芳基氟化物/Imidolactams/叔羧酸酰胺 /Heteroaromatic化合物/仲羧酸酰胺/内酰胺/腈/Azacyclic化合物/有机氧化物/羰基化合物/Organochlorides/Organofluorides/碳氢化合物的衍生品/烷基氰化物

显示11个

基

2-pyrrolidone/氟烷基/卤代烷/Alpha-amino酸酰胺/芳香heteromonocyclic化合物/芳基氯/芳基氟化/芳基卤化物/Azacycle/苯环型的 /甲腈/羰基/甲酰胺组/氯苯/氰化物/Halobenzene/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/Imidolactam/内酰胺/单环苯一半/腈/有机氮的化合物/有机氧化/有机氧化合物/Organochloride/Organofluoride/有机卤素的化合物/Organoheterocyclic化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/苯乙酰胺/脯氨酸或衍生品/吡啶/吡咯烷/吡咯烷酸或羧酸衍生物/Pyrrolidine-2-carboxamide/吡咯烷酮/仲羧酸酰胺/叔羧酸酰胺

显示30多

分子框架

芳香heteromonocyclic化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

Q2PCN8MAM6

化学文摘号

1448347-49-6

InChI关键

WIJZXSAJMHAVGX-DHLKQENFSA-N

InChI

InChI = 1 s / C28H22ClF3N6O3 c29-21-4-2-1-3-20(21) 25(26(40) 36-18-11-28(31、32)12 - 18)37 (19-10-17 (30)19-10-17)27 (41)22-5-6-24 (39)38 (22)23-9-16 (13-33)23-9-16 / h1-4, 7 - 10, 14日至15日,18日,22日,25 H, 5 - 6, 11-12H2, (H, 36岁,40)/ t22, 25 - / mo / s1

国际命名

(2) 2 - (2-chlorophenyl) 2 - {1 - [(2 s) 1 - (4-cyanopyridin-2-yl) 5-oxopyrrolidin-2-yl] - n - (5-fluoropyridin-3-yl) formamido} - n - (3 3-difluorocyclobutyl)乙酰胺

微笑

[H] [C@@] (N (C (= O) [C@] 1 [H]) (CCC (= O) N1C1 =数控= CC (= C1) c# N) C1 = CC (F) = CN = C1) (C (= O) NC1CC (F) (F) C1) C1 = C (Cl) C = CC = C1

参考文献

一般引用

1. Mondesir J, Willekens C, Touat M, de Botton S: IDH1和IDH2突变作为新的治疗靶点:目前的观点。《血液医学杂志》2016年9月2日;7:171-80。doi: 10.2147 / JBM.S70716。eCollection 2016。［文章］
2. Flavahan WA，干燥Y, Liau BB, Gillespie SM, Venteicher AS, Stemmer-Rachamimov AO, Suva ML, Bernstein BE: IDH突变胶质瘤的绝缘体功能障碍和癌基因激活。自然。2016年1月7日;529(7584):110-4。doi: 10.1038 / nature16490。Epub 2015年12月23日［文章］
3. Figueroa ME、Abdel-Wahab O、Lu C、Ward PS、Patel J、Shih A、Li Y、Bhagwat N、Vasanthakumar A、Fernandez HF、Tallman MS、Sun Z、Wolniak K、Peeters JK、Liu W、Choe SE、Fantin VR、Paietta E、Lowenberg B、Licht JD、Godley LA、Delwel R、Valk PJ、Thompson CB、Levine RL、Melnick A:白血病IDH1和IDH2突变导致高甲基化表型，破坏TET2功能，损害造血分化。癌症细胞。2010年12月14日;18(6):553-67。doi: 10.1016 / j.ccr.2010.11.015。Epub 2010年12月9日。［文章］
4. Popovici-Muller J, Lemieux RM,阿廷E,乔桑德斯,Salituro FG, Travins J, Cianchetta G, Cai Z,周D,崔D,陈P, Straley K,托宾E, F王,医学博士David Penard-Lacronique V, Quivoron C,萨达V,德波顿,总值年代,党L,杨H·特利L,陈Y,金正日H,金,顾Z,姚明G,罗Z, Lv X,方C,燕L, Olaharski,西尔弗曼L,开帐单的年代,苏SM,日圆凯西:发现ag - 120 (Ivosidenib): First-in-Class突变IDH1抑制剂治疗IDH1突变的癌症。ACS医学化学杂志2018年1月19日;9(4):300-305。doi: 10.1021 / acsmedchemlett.7b00421。2018年4月12日。［文章］
5. Merchant SL, Culos K, Wyatt H: Ivosidenib: IDH1抑制剂治疗急性髓系白血病。2019年7月10日(5):494-500。doi: 10.6004 / jadpro.2019.10.5.7。2019年7月1日。［文章］
6. 作者未指明:Ivosidenib。［文章］
7. Dhillon S: Ivosidenib:首次全球批准。药。2018年9月,78(14):1509 - 1516。doi: 10.1007 / s40265 - 018 - 0978 - 3。［文章］
8. Prakash C, Fan B, Altaf S, Agresta S，刘红，杨红:[(14)C]伊沃西尼(AG-120)在健康男性体内的药代动力学、吸收、代谢和排泄。2019年5月;83(5):837-848。doi: 10.1007 / s00280 - 019 - 03793 - 7。Epub 2019 2月13日。［文章］
9. FDA批准药品:口服TIBSOVO (ivosidenib)片[链接］

外部链接

ChemSpider

38772333

BindingDB

363689

RxNav

2049873

ChEBI

145430

ChEMBL

CHEMBL3989958

锌

ZINC000205136523

维基百科

Ivosidenib

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	积极不招聘	治疗	急性髓系白血病(AML)/骨髓增生异常综合征(MDS)引起的AML/新诊断的急性髓系白血病(AML)/治疗AML	1
3.	完成	治疗	胆管癌晚期/转移性胆管癌	1
3.	招聘	治疗	急性髓系白血病(AML)/骨髓增生异常综合征伴过度增生-2	1
2	没有招聘	治疗	急性髓系白血病(AML)	1
2	招聘	治疗	急性髓系白血病(AML)/骨髓增生异常综合征(MDS)	1
2	招聘	治疗	基因突变的急性髓系白血病/急性，复发性髓系白血病/骨髓增生异常综合征(MDS)/骨髓增殖性肿瘤(或然数)/难治性急性髓系白血病	1
2	招聘	治疗	原发部位不明的癌症	1
2	招聘	治疗	软骨肉瘤,二年级/软骨肉瘤,三年级/软骨肉瘤/IDH1基因突变	1
2	招聘	治疗	意义不明的克隆性细胞减少症	1
2	招聘	治疗	室管膜瘤,复发/尤文氏肉瘤复发/复发性肝母细胞癌/复发性朗格汉斯细胞组织细胞增多症/复发性恶性生殖细胞瘤/复发性恶性神经胶质瘤/复发性恶性实体肿瘤/成神经管细胞瘤复发/复发性神经母细胞瘤/复发性非霍奇金淋巴瘤/复发性骨肉瘤/复发性周围原始神经外胚层肿瘤/杆状的肿瘤复发/复发性横纹肌肉瘤/复发性软组织肉瘤/复发性世界卫生组织2级胶质瘤/耐火材料室管膜瘤/耐火材料尤因肉瘤/耐火材料肝母细胞癌/难治性朗格汉斯细胞组织细胞增多症/难治性恶性生殖细胞瘤/难治性恶性神经胶质瘤/难治性恶性实体肿瘤/耐火材料成神经管细胞瘤/难治性神经母细胞瘤/难治性非霍奇金淋巴瘤/耐火材料骨肉瘤/难治性周围原始神经外胚层肿瘤/耐火材料杆状的肿瘤/耐火材料横纹肌肉瘤/难治性软组织肉瘤/难治性世界卫生组织2级胶质瘤/霍奇金病的肿瘤	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑,涂膜	口服	250毫克/ 1

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US9474779	没有	2016-10-25	2033-08-19
US9850277	没有	2017-12-26	2033-01-18
US9968595	没有	2018-05-15	2035-03-13
US10449184	没有	2019-10-22	2035-03-13
US10610125	没有	2020-04-07	2030-06-21
US10799490	没有	2020-10-13	2035-03-13
US10980788	没有	2021-04-20	2039-06-07
US10717764	没有	2020-07-21	2033-01-18
US10653710	没有	2016-10-18	2036-10-18

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
水溶度	< 1毫克/毫升	https://www.selleck.cn/msds/MSDS_S8206.pdf

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0208毫克/毫升	ALOGPS
logP	2.52	ALOGPS
logP	3.01	ChemAxon
日志	-4.4	ALOGPS
pKa最强(酸性)	12.14	ChemAxon
pKa最强(基本)	1.81	ChemAxon
生理上的电荷	0	ChemAxon
氢受体数	6	ChemAxon
氢供体数	1	ChemAxon
极地表面面积	119.292	ChemAxon
可旋转键数	7	ChemAxon
折射性	139.33米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	53.423.	ChemAxon
数量的戒指	5	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五个原则	没有	ChemAxon
Ghose用过滤器	没有	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	是的	ChemAxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

不可用

目标

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细节 1.异柠檬酸脱氢酶(NADP)

种类

蛋白质

生物

人类

药理作用

是的

行动

抑制剂

策展人评论

Ivosidenib抑制IDH1的野生型和突变型，具有不同的亲和性。

通用函数

受体结合

特定的功能

不可用

基因名字

IDH1

Uniprot ID

O75874

Uniprot名字

异柠檬酸脱氢酶(NADP)

分子量

46659.005哒

参考文献

1. Megias-Vericat JE, Ballesta-Lopez O, Barragan E, Montesinos P: idh1突变复发或难治性AML:目前的挑战和未来展望。2019年6月27日;9:19-32。doi: 10.2147 / BLCTT.S177913。eCollection 2019。［文章］
2. Merchant SL, Culos K, Wyatt H: Ivosidenib: IDH1抑制剂治疗急性髓系白血病。2019年7月10日(5):494-500。doi: 10.6004 / jadpro.2019.10.5.7。2019年7月1日。［文章］
3. FDA批准药品:口服TIBSOVO (ivosidenib)片[链接］

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药物创建于2018年7月20日16:42 /更新于2022年5月30日20:15