Palovarotene

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总结

Palovarotene是一种视黄酸受体γ (RARγ)的选择性激动剂，用于减少进行性骨化性纤维发育不良(FOP)患者的异位骨化。

通用名称

Palovarotene

DrugBank加入数量

DB05467

背景

据估计，进行性骨化性纤维发育不良(FOP)在全球的患病率为200万分之一，^3.是一种罕见的遗传疾病。FOP是由ACVR1/ALK2基因的功能获得突变引起的，该突变导致进行性异位骨化，在这个过程中结缔组织(如骨骼肌、韧带、肌腱)被骨头取代。^3.骨化是由骨化症引起的，是隐匿的和累积的，是在骨化症发作或受伤时引起的。尽管近年来对该病的新疗法有很大的兴趣，但对骨骼肌骨化症患者的治疗选择非常有限。^3.

Palovarotene是视黄酸受体γ (ar γ)的选择性激动剂，属于一类被称为视黄酮的药物，其机制与类视黄酮类似tazarotene或trifarotene的导数维他命A．它最初作为肺气肿的潜在治疗方法引起了人们的兴趣，^1，2但最终被认为是一种潜在的治疗骨髓炎的新疗法。^3.在一种FOP转基因小鼠模型中，维甲酸受体激动剂已被证明能抑制软骨异位骨化的发生，其中选择性RARγ激动剂(如palovarotene)表现出最大的疗效。^3.

Palovarotene于2022年1月在加拿大被批准用于治疗骨化性骨化症患者的异位骨化，⁴代表着对骨骼肌骨化症治疗的首个全球批准。⁶它已被美国FDA授予罕见儿科疾病和突破性治疗的命名，尽管之前提交的NDA在2021年8月被撤回，等待重新提交额外的数据分析。⁵

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

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重量

平均:414.549
单一同位素的:414.230728214

化学公式

C₂₇H_30.N₂O₂

同义词

• Palovarotene

外部id

• r - 667
• R667
• rg - 667
• RO3300074

药理学

指示

在加拿大，Palovarotene可以减少进行性骨化性纤维发育不良(FOP)的成人和儿童(≥8岁的女性和≥10岁的男性)异位骨化的形成。⁴

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
通过基于证据和结构化的数据集。

看看

使用结构化数据集构建、训练和验证预测性机器学习模型。

看看

相关条件

• 进行性骨化性纤维发育不良(FOP)

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的不良药物事件

改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Palovarotene通过抑制FOP患者异位骨化的途径发挥其药理作用。⁴它是口服生物可用性的，可以每天给药一次，在突发情况下允许短期增加剂量。⁴

和其他类维生素a一样，palovarotene会导致出生缺陷，孕妇或打算怀孕的患者不应该使用它。有生育潜力的患者禁用Palovarotene，除非满足一些预防怀孕的策略(例如有效避孕，定期妊娠检查)。⁴

Palovarotene也可能导致生长中的儿童骨骺过早闭合。在整个治疗过程中，应每3个月监测一次骨骺生长板，如果观察到对生长有不良影响的证据，则应更频繁地监测。⁴

的作用机制

FOP的发病机制是由功能获得突变驱动的ACVR1 / ALK2基因编码激活素A受体1型(ACVR1)/激活素样激酶2 (ALK2)，骨形态发生蛋白1型受体(BMPR-I)。^3.BMP信号开始于BMP - ii和BMP - i的络合，这启动了由磷酸化SMAD蛋白介导的细胞内信号通路。功能获得突变引起的持续和异常信号ACVR1 / ALK2导致下游SMAD1/5/8信号通路的过度激活，进而被认为触发了FOP的异位软骨发生、成骨和关节融合特征的形成。^3.

Palovarotene是视黄酸受体γ (RARγ)的选择性激动剂，RARγ是一种在软骨细胞和软骨细胞中表达的受体，作为转录抑制因子。⁴在与RARγ结合时，palovartene降低BMP信号，随后抑制SMAD1/5/8信号通路。Palovarotene对这些途径的干扰抑制了软骨形成，允许正常肌肉组织修复，最终减少对肌肉组织的损伤。⁴

目标	行动	生物
一个视黄酸受体	受体激动剂	人类

吸收

健康成人受试者口服20mg每日1次后，中位T_马克斯为4.6小时，平均C_马克斯为140 ng/mL，平均AUC_{(0 -τ)}是942 ng *人力资源/毫升。⁴在稳态下，palovarotene的平均谷浓度为3.5 ng/mL。⁴

将palovarotene与高脂肪、高热量饮食同时使用，AUC约增加40%，C约增加16%_马克斯，以及T的延迟_马克斯与空腹服用相比增加了大约2小时。⁴

的体积分布

稳态下palovartene的平均表观分布体积为319 L。⁴

蛋白结合

Palovarotene是99%的蛋白质结合在体外虽然它结合的具体蛋白质还不清楚。⁴

新陈代谢

Palovarotene被CYP3A4和较少的CYP2C8和CYP2C19代谢。⁴在血浆中观察到五种代谢物:M1(6,7-二羟基)，M2(6-羟基)，M3(7-羟基)，M4a(6-氧基)和M4b(7-氧基)。⁴口服palovarotene后，母体药物及其四种主要代谢物(M2、M3、M4a和M4b)约占血浆总暴露量的40%。⁴

palovarotene的代谢物是功能不活跃的，M3和M4b的活性分别为其母化合物的1.7%和4.2%。⁴

路线的消除

在给健康受试者服用1mg放射性标记剂量的palovarotene后，约97.1%的放射性在粪便中被恢复，仅在尿液中恢复3.2%。⁴

半衰期

稳态下palovartene的平均消除半衰期为8.7小时。⁴

间隙

palovarotene的表观全身清除率约为19.9 L/h。⁴

的不利影响

改善决策支持和研究成果必威国际app

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，发生率。

了解更多

利用我们结构化的不良影响数据改善决策支持和研究结果。必威国际app

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毒性

目前还没有palovarotene过量使用的临床数据。在一个单一事件中，患者被给予50mg的超治疗剂量，结果对患者没有明显的影响。⁴如果怀疑用药过量，患者应按临床指征给予支持性护理。

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

没有医疗保健提供者的帮助，不应解释此信息。如果您认为您正在经历交互，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互并不一定意味着没有交互存在。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abametapir	巴洛瓦酮与阿维他韦合用可提高血清浓度。
Acitretin	当阿维黄素与Palovarotene合用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
Alitretinoin	当阿利维甲酸与Palovarotene合用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
胺碘酮	巴洛瓦酮与胺碘酮合用可提高血清浓度。
Amprenavir	Palovarotene与Amprenavir合用可提高血清浓度。
Apalutamide	Palovarotene与Apalutamide合用可降低血清浓度。
Aprepitant	与阿瑞吡坦合用可降低Palovarotene的代谢。
Atazanavir	巴洛瓦酮与阿他那韦合用可提高血清浓度。
Berotralstat	与贝罗曲司他合用可降低Palovarotene的代谢。
Bexarotene	当贝沙罗汀与帕洛瓦罗汀合用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。

确定潜在的用药风险

轻松比较多达40种药物与我们的药物相互作用检查。

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食物相互作用

• 避免葡萄柚产品。含葡萄柚的产品可能会抑制CYP3A4活性，该活性负责古瓦罗素代谢。
• 不要吃圣约翰草。圣约翰草对CYP3A4代谢的显著诱导可能会降低palovarotene的疗效。
• 带食物。与食物共同给药可增加palovarotene的口服吸收。

产品

来自全球10多个地区的药品信息

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剂量、剂型、标签、给药途径和销售期限。

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Sohonos	胶囊	5毫克	口服	加拿大易普森生物制药公司	2022-06-20	不适用
Sohonos	胶囊	1毫克	口服	加拿大易普森生物制药公司	2022-06-20	不适用
Sohonos	胶囊	2.5毫克	口服	加拿大易普森生物制药公司	2022-06-20	不适用
Sohonos	胶囊	10毫克	口服	加拿大易普森生物制药公司	2022-06-20	不适用
Sohonos	胶囊	1.5毫克	口服	加拿大易普森生物制药公司	2022-06-20	不适用

类别

药物类别

• 苯衍生物
• 苯亚甲基化合物
• 细胞色素P-450 CYP2C19底物
• 细胞色素P-450 CYP2C8底物
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素p - 450基质
• 类维生素a

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于有机化合物的二苯乙烯类。这些是含有1,2-二苯基乙烯部分的有机化合物。二苯乙烯(C6-C2-C6)是从普通的苯丙烯(C6-C3)骨架中衍生出来的。一个苯环上引入一个或多个羟基就形成了二苯乙烯。

王国

有机化合物

超类

糖类多酮类化合物,

类

对称二苯代乙烯

子课

不可用

直接父

对称二苯代乙烯

选择父母

萘满/安息香酸/苯乙烯/苯甲酰衍生物/摘要/Heteroaromatic化合物/羧酸/Azacyclic化合物/Organooxygen化合物/Organonitrogen化合物 /有机氧化物/碳氢化合物的衍生品

显示两个

基

芳香heteropolycyclic化合物/Azacycle/氮杂茂/苯环型的/苯甲酸/苯甲酸或衍生物/苯甲酰/羧酸/羧酸衍生物/Heteroaromatic化合物 /碳氢化合物的衍生物/单环苯一半/有机氮的化合物/有机氧化/有机氧化合物/Organoheterocyclic化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/邻二氮杂茂/对称二苯代乙烯/苯乙烯/萘满

显示12

分子框架

芳香heteropolycyclic化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

28 k6i5m16g

化学文摘号

410528-02-8

InChI关键

YTFHCXIPDIHOIA-DHZHZOJOSA-N

InChI

InChI = 1 s / C27H30N2O2 c1-26 (2) 12-13-27 (3, 4) 12-13-27 (18-29-15-5-14-28-29) 21 (16-23 (24) 26) 11-8-19-6-9-20 (10-7-19) 25 (30) 31 / h5-11 14-17H, 12 - 13、18 h2, 1-4H3 (H, 30、31)/ b11-8 +

国际命名

4 - [(1 e) 2 -{5、5、8、8-tetramethyl-3 - [(1 h-pyrazol-1-yl)甲基]5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl}乙烯基]苯甲酸

微笑

CC1 (C) CCC (C) (C) C2 = C1C = C (CN1C = CC = N1) C (\ C = C \ C1 = CC = C (C = C1) C (O) = O) = C2

参考文献

合成参考

Desjardins, C.， Grogan, D. R.， Packman, J. N.， & Harnett, M.(2017)。异位骨化的治疗方法(WO2017210792A1)。世界知识产权组织。https://patents.google.com/patent/WO2017210792A1

一般引用

1. 赵云云，Roth MD, Kolis S, Rogovitz D, Davies B:一种新型制剂R667在肺气肿患者中的药代动力学。中华临床药学杂志2007 5月;63(5):527-33。Epub 2007年2月23日。［文章］
2. Brennan B, Chiu Y, Berthelon L, Kolis S, Davies B:年龄和性别对治疗肺气肿的新型药物R667在健康志愿者体内药代动力学的影响。中国药学杂志2007;10(1):9-16。［文章］
3. Kitoh H: FOP的临床方面和目前的治疗方法。2020年9月2日;8(9)。pii: biomedicines8090325。doi: 10.3390 / biomedicines8090325。［文章］
4. 加拿大卫生部产品专论:口服Sohonos (palovartene)胶囊[链接］
5. 益生:益生宣布撤回palovarotene NDA，确认在进一步数据分析后重新提交的意向[链接］
6. Ipsen新闻稿:加拿大卫生部批准Ipsen的Sohonos (palovarotene胶囊)作为首个批准的治疗进行性骨化症纤维发育不良的药物[链接］

外部链接

ChemSpider

8470763

ChEMBL

CHEMBL2105648

锌

ZINC000038467831

维基百科

Palovarotene

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	积极不招聘	治疗	进行性骨化性纤维发育不良(FOP)	1
3.	招聘	治疗	进行性骨化性纤维发育不良(FOP)	1
2	积极不招聘	治疗	进行性骨化性纤维发育不良(FOP)	2
2	完成	治疗	进行性骨化性纤维发育不良(FOP)	1
2	终止	治疗	外生骨疣,多个遗传	1
2	终止	治疗	进行性骨化性纤维发育不良(FOP)	1
1	完成	治疗	干眼症(DES)	1
1	完成	治疗	进行性骨化性纤维发育不良(FOP)	2

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
胶囊	口服	1毫克
胶囊	口服	1.5毫克
胶囊	口服	10毫克
胶囊	口服	2.5毫克
胶囊	口服	5毫克

价格

不可用

专利

不可用

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
水溶度	0.04μg / mL	https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00064435.PDF

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.000344毫克/毫升	ALOGPS
logP	6.94	ALOGPS
logP	6.75	ChemAxon
日志	-6.1	ALOGPS
pKa最强(酸性)	4.13	ChemAxon
pKa最强(基本)	2.07	ChemAxon
生理上的电荷	－1	ChemAxon
氢受体数	3.	ChemAxon
氢供体数	1	ChemAxon
极地表面面积	55.122	ChemAxon
可旋转键数	5	ChemAxon
折射性	137.81米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	47.963.	ChemAxon
数量的戒指	4	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五个原则	没有	ChemAxon
Ghose用过滤器	没有	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	没有	ChemAxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用

药物创建于2022年1月31日20:47 /更新于2022年2月03日06:25