Pirtobrutinib

识别

总结

Pirtobrutinib激酶抑制剂用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤(制程)后至少两行系统性治疗。

品牌名称

Jaypirca

通用名称

Pirtobrutinib

DrugBank加入数量

DB17472

背景

Pirtobrutinib是一种高度选择性小分子和非共价抑制剂布鲁顿的酪氨酸激酶(对)杀人案。其高选择性降低停药率由于不良事件和房颤的发生率较低。¹不像对共价抑制剂杀人案,等ibrutinib481,绑定到半胱氨酸(Cys481)活性部位的氨基酸对,杀人案的抑制活动pirtobrutinib维持甚至在Cys481突变的存在。虽然抵抗共价的机制尚未完全阐明,对抑制剂杀人案Cys481突变的存在似乎是最常见的共价对抑制剂杀人案阻力的原因。^1,4,6然而,其他突变可能带来阻力pirtobrutinib等非共价对抑制剂杀人案。⁵

2023年1月,使用pirtobrutinib治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤(制程)至少两行系统性治疗后在FDA批准加速审批路径。^6,7

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

结构Pirtobrutinib (DB17472)

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重量

平均:479.436
单一同位素的:479.158052208

化学公式

C₂₂H₂₁F₄N₅O₃

同义词

• (s) 5-amino-3 - (4 - ((5-fluoro-2-methoxybenzamido)甲基)苯基)1 - (1,1,1-trifluoropropan-2-yl) 1 h-pyrazole-4-carboxamide
• 1 h-pyrazole-4-carboxamide 5-amino-3 - (4 - (((5-fluoro-2-methoxybenzoyl)氨基)甲基)苯基)1 - ((1)2,2,2-trifluoro-1-methylethyl) -
• 5-amino-3 - (4 - ((5-fluoro-2-methoxybenzamido)甲基)苯基)1 - ((2 s) 1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl) 1 h-pyrazole-4-carboxamide

外部id

• loxo - 305
• ly - 3527727
• LY3527727
• rxc - 005

药理学

指示

Pirtobrutinib表示治疗成人患者复发或难治性套细胞淋巴瘤(制程)后至少两行系统性疗法,包括对抑制剂杀人案。⁶

减少药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
以证据为基础的和结构化的数据集。

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构建、训练和验证预测机器学习模型与结构化数据集。

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相关条件

• 耐火材料套细胞淋巴瘤
• 套细胞淋巴瘤复发

禁忌症和黑箱警告

避免致命的药物不良事件

提高临床决策支持信息禁忌症和黑箱警告,人口限制,有害的风险,和更多。

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避免致命的药物不良事件和提高临床决策支持。

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药效学

Pirtobrutinib是布鲁顿的共价抑制剂酪氨酸激酶选择性(对)杀人案有超过300倍对超过98%的杀人案其他激酶。^1,6在活的有机体内小鼠的研究表明,pirtobrutinib有功效类似ibrutinib对野生型肿瘤细胞杀人案,但对Cys481杀人案突变细胞的改善功效。¹Pirtobrutinib表明对不同b细胞恶性肿瘤疗效和患者是有效的逆转对抑制剂或杀人案已经开发出一种疾病抵抗这些共价抑制剂。²的推荐剂量200毫克每天一次,pirtobrutinib槽浓度超过了对IC杀人案_96年。⁶

在健康受试者单900毫克剂量(浓度2倍推荐剂量)的稳态,pirtobrutinib没有临床意义影响QTcF间隔的变化,也没有pirtobrutinib曝光和间隔改变高职院校学前教育之间的关系。⁶pirtobrutinib的使用可能会导致致命和严重感染、出血,血球减少、心房颤动、心房扑动。病人也应该警告第二原发性恶性肿瘤的发展。⁶

的作用机制

布鲁顿的酪氨酸激酶(对)杀人案是酪氨酸激酶位于细胞质中招募到细胞质中激活。在b细胞,对参与杀人案的激活b细胞抗原受体(BCR)信号和细胞因子受体通路,b细胞发育的关键,功能、粘附和迁移。因此,对一个有价值的目标杀人案的抑制治疗b细胞的癌症。^3,6Pirtobrutinib结合布鲁顿的酪氨酸激酶(对)杀人案非共价的方式和抑制其活性。与其他对抑制剂的活性位点共价结合的杀人案对,杀人案的抑制活动pirtobrutinib即使在维护本区域的突变的存在,比如Cys481的存在。^1,6在临床前研究中,pirtobrutinib抑制BTK-mediated b细胞CD69表达和抑制恶性b细胞增殖。⁶

目标	行动	生物
一个酪氨酸受体激酶BTK	抑制剂	人类

吸收

与单一口服剂量300毫克和800毫克之间经批准的推荐剂量(1.5 - 4倍),一旦每日剂量25毫克至300毫克(推荐剂量的0.125到1.5倍),pirtobrutinib遵循dose-proportional药代动力学资料。5天内每日一次给药,pirtobrutinib达到稳态浓度,1.63基于AUC的积累比200毫克剂量。推荐剂量,pirtobrutinib稳态AUC和C_马克斯91300 h⋅ng / mL, 6460 ng / mL,分别。8的周期1天,pirtobrutinib AUC_0-2481800 h⋅ng / mL和C_马克斯3670 ng / mL。约2小时后,pirtobrutinib达到血浆浓度峰值(t_马克斯)。⁶

单剂量口服后200毫克,pirtobrutinib达到绝对生物利用度为85.5%。管理的高脂肪,高热量餐健康受试者没有pirtobrutinib药物动力学的临床显著的影响。高脂肪食物减少了C_马克斯pirtobrutinib 23%,延迟t_马克斯1小时,没有对AUC的影响。⁶

的体积分布

Pirtobrutinib明显中央的体积分布的32.8 L。⁶

蛋白结合

人类蛋白质绑定pirtobrutinib是96%,独立的在体外浓度。Pirtobrutinib blood-to-plasma比率为0.79。⁶

新陈代谢

体外研究表明,pirtobrutinib主要由CYP3A4代谢和直接glucuronidation UGT1A8和UGT1A9。⁶

路线的消除

Pirtobrutinib主要在尿液和粪便排泄。在健康受试者单剂量200毫克的放射性标记的pirtobrutinib, 57%的剂量是尿液中恢复(10%不变),和37%恢复在粪便(18%不变)。⁶

半衰期

Pirtobrutinib有效半衰期约为19小时。⁶

间隙

Pirtobrutinib有明显间隙为2.02 L / h。⁶

的不利影响

提高决策支持与研究成果必威国际app

与结构化的不良反应数据,包括:黑箱警告,不良反应,警告和预防措施,和发病率。

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改善决策支持与研究结果与我们的结构化不利影响数据。必威国际app

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毒性

毒性信息pirtobrutinib不是现成的。病人出现过量的风险增加严重出血等不良反应,血球减少,心房颤动、心房扑动。⁶有症状的推荐和支持措施。在活的有机体内与pirtobrutinib致癌性研究尚未进行。细菌诱变(Ames)试验发现pirtobrutinib不是诱变,和在体外使用人类外周血淋巴细胞微核检测发现pirtobrutinib aneugenic。2000毫克/公斤,pirtobrutinib没有不会的在活的有机体内鼠骨髓微核测定。⁶

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 在您的软件的交互
Abametapir	的血清浓度Pirtobrutinib时可以增加与Abametapir相结合。
Abatacept	不利影响的风险或严重性Abatacept结合Pirtobrutinib时可以增加。
Abciximab	出血的风险或严重性Abciximab结合Pirtobrutinib时可以增加。
Abemaciclib	的血清浓度Abemaciclib时可以增加与Pirtobrutinib相结合。
Abrocitinib	的新陈代谢Abrocitinib结合Pirtobrutinib时可以减少。
Acalabrutinib	的新陈代谢Acalabrutinib结合Pirtobrutinib时可以减少。
苊香豆醇	的新陈代谢苊香豆醇结合Pirtobrutinib时可以减少。
对乙酰氨基酚	的血清浓度对乙酰氨基酚时可以增加与Pirtobrutinib相结合。
乙酰水杨酸	出血的风险或严重性可以增加当乙酰水杨酸与Pirtobrutinib相结合。
Adalimumab	不利影响的风险或严重性Adalimumab结合Pirtobrutinib时可以增加。

识别潜在的药物的风险

容易将40药物与药物相互作用检查程序。

严重性评级,描述和管理建议。

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食物相互作用

• 每天都需要在同一时间。Pirtobrutinib应采取每天大约在同一时间有或没有食物。
• 有或没有食物。高脂肪、高热量的食物没有pirtobrutinib药物动力学的临床显著的影响。

产品

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国际/其他品牌

Jaypirca (Eli Lilly)

品牌名称的处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Jaypirca	平板电脑,涂	100毫克/ 1	口服	礼来公司和公司	2023-01-27	不适用
Jaypirca	平板电脑,涂	50毫克/ 1	口服	礼来公司和公司	2023-01-27	不适用

类别

药物类别

• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤药和Immunomodulating代理
• BCRP / ABCG2抑制剂
• BCRP / ABCG2基质
• 布鲁顿的酪氨酸激酶(对)杀人案抑制剂
• 癌症免疫疗法
• 细胞色素p - 450 CYP1A2抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP1A2抑制剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP2B6诱导物
• 细胞色素p - 450 CYP2B6抗病诱导剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP2B6抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP2B6抑制剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP2C19诱导物
• 细胞色素p - 450 CYP2C19抗病诱导剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP2C19抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP2C19抑制剂(弱)
• 细胞色素p - 450 CYP2C8抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP2C8抑制剂(中度)
• 细胞色素p - 450 CYP2C9抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP2C9抑制剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP2D6抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP2D6抑制剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP3A诱导物
• 细胞色素p - 450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP3A基质
• 细胞色素p - 450 CYP3A4诱导物
• 细胞色素p - 450 CYP3A4抗病诱导剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP3A4抑制剂(弱)
• 细胞色素p - 450 CYP3A4基质
• 细胞色素p - 450 CYP3A5诱导物
• 细胞色素p - 450 CYP3A5抗病诱导剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450酶诱导物
• 细胞色素p - 450酶抑制剂
• 细胞色素p - 450基质
• 酶抑制剂
• 免疫抑制药物
• 免疫疗法
• Myelosuppressive代理
• 22抑制剂
• 22基板
• 蛋白激酶抑制剂
• 酪氨酸激酶抑制剂
• UGT1A9基质

分类

没有分类

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

JNA39I7ZVB

化学文摘号

2101700-15-4

InChI关键

FWZAWAUZXYCBKZ-NSHDSACASA-N

InChI

InChI = 1 s / C22H21F4N5O3 c1-11 31:19击败(22 (24、25)26)(27)17 (20 (28)32)18 (30 - 31)13-5-3-12 (4-6-13)13-5-3-12 (33)13-5-3-12 (23)7-8-16 (15)34-2 / h3-9 11 H, 10日,27日H2, 1-2H3, (H2, 28日,32)(33)H, 29日/ t11 - / mo / s1

国际命名

5-amino-3 -(4 -甲基}{[(5-fluoro-2-methoxyphenyl) formamido]苯基)1 - [(2 s) 1, 1, 1-trifluoropropan-2-yl] 1 h-pyrazole-4-carboxamide

微笑

COC1 = C (C = C (F) C = C1) C (= O) NCC1 = CC = C (C = C1) C1 = NN ([C@@H] (C) C F (F) (F)) (N) = C1C C = O (N)

引用

合成参考

Guisot: (2017)。化合物有用激酶抑制剂(我们2017/103611 A1)。世界知识产权组织。https://patentimages.storage.googleapis.com/d7/16/21/9300e49071a21a/WO2017103611A1.pdf

一般引用

1. 詹森杰马托AR,佩纳C, Roeker勒,库姆斯CC: pirtobrutinib在多个b细胞恶性肿瘤的潜力。睡觉内科杂志。2022年6月16日,13:20406207221101697。doi: 10.1177 / 20406207221101697。eCollection 2022。(文章]
2. 阿斯兰B, Kismali G, Iles LR, Manyam GC, Ayres ML,陈LS Gagea M, Bertilaccio MTS, Wierda工作组,甘地V: Pirtobrutinib抑制野生型和突变体布鲁顿在慢性淋巴细胞白血病的酪氨酸kinase-mediated信号。血癌j . 2022年5月20日,12 (5):80。doi: 10.1038 / s41408 - 022 - 00675 - 9。(文章]
3. Alu, Lei H,汉族人X, Y,魏谢:对抑制剂治疗杀人案血液恶性肿瘤和炎症性疾病:机制和临床研究。中华内科杂志杂志。2022年10月1日,15 (1):138。doi: 10.1186 / s13045 - 022 - 01353 - w。(文章]
4. 南马托格罗索AR、沙NN Jurczak W,很CY,由此JM, Woyach是的,Fakhri B,艾尔助教,Lamanna N, Patel先生,阿伦卡尔,Lech-Maranda E, Wierda工作组,库姆斯CC, Gerson约,图灵P, Le Gouill年代,刘易斯DJ,他年代,科恩JB, Flinn信息战,Tam CS,勇敢的妈妈,与B,泰勒J,躲开啊,舒斯特尔SJ, Palomba ML,刘易斯KL, Roeker勒,戴维斯女士,谭XN, Fenske TS,沃林J,蔡,Ku数控,朱E,陈J,阴米,Nair B, Ebata K, Marella N,棕色的小,王男:Pirtobrutinib复发或难治性B细胞恶性肿瘤(熊):1/2期研究。柳叶刀》。2021年3月6日,397 (10277):892 - 901。doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (21) 00224 - 5。(文章]
5. 王E Mi X,汤普森MC,蒙托亚,Notti RQ, Afaghani J,达勒姆黑洞,随缘吧,Witkowski MT, Lu SX Bourcier J,何克SJ,埃里克森C,崔D,曹H,歌手M, Totiger TM,乔杜里年代,盖尔M,阿伦卡尔,林利AJ, Palomba ML,库姆斯CC,公园JH, Zelenetz, Roeker L, Rosendahl M,蔡,Ebata K, Brandhuber B,海曼DM, Aifantis我,南马托格罗索,泰勒J,躲开O:机制抵抗共价的布鲁顿的酪氨酸激酶抑制剂。郑传经地中海J。2022年2月24日,386 (8):735 - 743。doi: 10.1056 / NEJMoa2114110。(文章]
6. FDA批准的药物产品:JAYPIRCA (pirtobrutinib)口服用平板电脑链接]
7. BioSpace:美国FDA批准Jaypirca (pirtobrutinib),第一个也是唯一一个非共价(可逆)对抑制剂杀人案,成人后复发或难治性套细胞淋巴瘤患者至少两行系统性疗法,包括对抑制剂(杀人案链接]

外部链接

ChemSpider

114875989

RxNav

2629338

ChEMBL

CHEMBL4650485

PDBe配体

Y7W

维基百科

Pirtobrutinib

PDB项

8算法/8 fln

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3	招聘	治疗	b细胞白血病/慢性淋巴细胞白血病/淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤	1
3	招聘	治疗	慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤	3
3	招聘	治疗	套细胞淋巴瘤(制程)	1
2	积极不招聘	治疗	b细胞慢性淋巴细胞白血病/b细胞淋巴瘤/弥漫型大b细胞淋巴瘤(DLBCL)/淋巴细胞性白血病/套细胞淋巴瘤(制程)/边缘区b细胞淋巴瘤/非霍奇金淋巴瘤(NHL)	1
2	招聘	治疗	慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤	2
2	招聘	治疗	血液恶性肿瘤/套细胞淋巴瘤(制程)/非霍奇金淋巴瘤(NHL)	1
2	招聘	治疗	白血病	1
1	积极不招聘	治疗	b细胞慢性淋巴细胞白血病/b细胞淋巴瘤/套细胞淋巴瘤(制程)/边缘区b细胞淋巴瘤/多发性骨髓瘤(MM)/非霍奇金淋巴瘤(NHL)/Waldenstrom巨球蛋白血(WM)	1
1	完成	基础科学	健康受试者(HS)	3
1、2	积极不招聘	治疗	b细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病/套细胞淋巴瘤(制程)/边缘带淋巴瘤(MZL)/小淋巴细胞淋巴瘤/Waldenstrom巨球蛋白血(WM)	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑,涂	口服	100毫克/ 1
平板电脑,涂	口服	50毫克/ 1

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US10918622	没有	2016-12-16	2036-12-16
US10695323	没有	2016-12-16	2036-12-16
US10464905	没有	2016-12-16	2036-12-16
US10342780	没有	2016-12-16	2036-12-16

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
水溶度	几乎不溶或不溶性	FDA的标签

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.00384毫克/毫升	ALOGPS
logP	3.17	ALOGPS
logP	3.35	Chemaxon
日志	-5.1	ALOGPS
pKa最强(酸性)	13.27	Chemaxon
pKa最强(基本)	2.43	Chemaxon
生理上的电荷	0	Chemaxon
氢受体数	5	Chemaxon
氢供体数	3	Chemaxon
极地表面面积	125.262	Chemaxon
可旋转键数	8	Chemaxon
折射性	127.89米3·摩尔1	Chemaxon
极化率	45.013	Chemaxon
数量的戒指	3	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五个原则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	是的	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	是的	Chemaxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

不可用

目标

构建、预测和验证机器学习模型

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细节 1。酪氨酸受体激酶BTK

类

蛋白质

生物

人类

药理作用

是的

行动

抑制剂

通用函数

蛋白质酪氨酸激酶活性

特定的功能

Non-receptor酪氨酸激酶B淋巴细胞发展不可或缺的分化和信号。绑定的抗原b细胞抗原受体(BCR)触发信号,最终勒……

基因名字

BTK

Uniprot ID

Q06187

Uniprot名字

酪氨酸受体激酶BTK

分子量

76280.71哒

引用

1. 詹森杰马托AR,佩纳C, Roeker勒,库姆斯CC: pirtobrutinib在多个b细胞恶性肿瘤的潜力。睡觉内科杂志。2022年6月16日,13:20406207221101697。doi: 10.1177 / 20406207221101697。eCollection 2022。(文章]
2. 南马托格罗索AR、沙NN Jurczak W,很CY,由此JM, Woyach是的,Fakhri B,艾尔助教,Lamanna N, Patel先生,阿伦卡尔,Lech-Maranda E, Wierda工作组,库姆斯CC, Gerson约,图灵P, Le Gouill年代,刘易斯DJ,他年代,科恩JB, Flinn信息战,Tam CS,勇敢的妈妈,与B,泰勒J,躲开啊,舒斯特尔SJ, Palomba ML,刘易斯KL, Roeker勒,戴维斯女士,谭XN, Fenske TS,沃林J,蔡,Ku数控,朱E,陈J,阴米,Nair B, Ebata K, Marella N,棕色的小,王男:Pirtobrutinib复发或难治性B细胞恶性肿瘤(熊):1/2期研究。柳叶刀》。2021年3月6日,397 (10277):892 - 901。doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (21) 00224 - 5。(文章]
3. FDA批准的药物产品:JAYPIRCA (pirtobrutinib)口服用平板电脑链接]

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识别潜在的药物的风险

容易将40药物与药物相互作用检查程序。

严重性评级,描述和管理建议。

了解更多

药物在2023年1月30日16:16 /更新在03年2月,2023 08:02