Mitapivat

识别

总结

Mitapivat是一种丙酮酸激酶激活剂，用于治疗具有丙酮酸激酶(PK)缺乏症的成人溶血性贫血。

品牌名称

丙酮酸5毫克4周

通用名称

Mitapivat

DrugBank加入数量

DB16236

背景

Mitapivat是一种新型、一流的丙酮酸激酶激活剂。它能提高红细胞丙酮酸激酶的活性，这是一种与红细胞存活有关的关键酶。各种红细胞疾病中丙酮酸激酶酶的缺陷导致红细胞缺乏能量生产，导致红细胞终身过早破坏或慢性溶血性贫血。¹

2022年2月17日，FDA批准mitapivat作为第一种用于治疗丙酮酸激酶(PK)缺乏症(一种罕见的遗传性疾病，可导致终生溶血性贫血)成人溶血性贫血的疾病改造治疗药物。⁶米他匹伐也被研究用于与溶血性贫血相关的其他遗传性红细胞疾病，如镰状细胞病和α -和β -地中海贫血。¹

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

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重量

平均:450.56
单一同位素的:450.172561887

化学公式

C₂₄H₂₆N₄O_3.年代

同义词

• Mitapivat
• Pkr-in-1

外部id

• ag - 348

药理学

指示

米他匹伐用于治疗丙酮酸激酶(PK)缺乏症的溶血性贫血。⁵

降低药物开发失败率

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相关条件

• 丙酮酸激酶缺乏性贫血

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的不良药物事件

改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Mitapivat是一种丙酮酸激酶激活剂，其作用是提高红细胞丙酮酸激酶的活性，这是一种负责红细胞产生能量和存活的酶。它能有效上调红细胞丙酮酸激酶野生型和突变型的活性。^1，5

有趣的是，米他皮伐他是一种轻到中度的芳香化酶抑制剂(CYP19A1)，¹这是一种参与从雄激素前体中生物合成雌激素的酶。芳香化酶的抑制与骨密度下降有关，因为雌激素调节破骨细胞的抑制和抗吸收作用，通常有利于骨形成而不是吸收。因此，低雌激素水平会增加骨转换和破骨细胞活性，导致净骨丢失和骨质量下降。²米他皮伐他对芳香化酶的抑制可能具有一定的临床意义，因为丙酮酸激酶缺乏的患者有相当高的骨质减少和骨质疏松率。米塔匹凡对黏结矿物密度的长期影响有待进一步研究。一项研究表明，这种脱靶效应可能对成人的临床影响微不足道，但可能对发育中的儿童产生一些潜在的临床影响。¹

的作用机制

丙酮酸激酶酶是一种ATP生成酶，参与Embden-Meyerhof糖酵解途径:它在糖酵解的最后一步催化磷酸烯醇式丙酮酸转化为丙酮酸，生成三磷酸腺苷(ATP)，这对细胞的维持和生存至关重要。丙酮酸激酶的四种异构体之一-红细胞丙酮酸激酶或PKR -专门用于红细胞(rbc)。与大多数人体细胞相比，红细胞缺乏葡萄糖有氧代谢和ATP生成所需的代谢机制;因此，它们依赖厌氧糖酵解来生产ATP。由于糖酵解酶缺陷导致ATP缺乏，导致寿命缩短和红细胞过早破坏，表现为慢性溶血性贫血和无效的红细胞生成。¹丙酮酸激酶缺乏症是一种罕见的影响红细胞糖酵解的遗传性疾病，由基因突变引起PKLR，是编码丙酮酸激酶红细胞(PKR)和肝脏特异性异构体(PKL)的基因。丙酮酸激酶缺乏与2,3-二磷酸甘油酸(2,3- dpg)的积累有关，2,3- dpg是糖酵解的上游代谢物，ATP水平不足。⁴

红细胞丙酮酸激酶是一种变构调节的同型四聚体酶⁴通常由果糖二磷酸(FBP)以变构方式激活。Mitapivat也是一种变构丙酮酸激酶激活剂，但与PKR四聚体上FBP的变构位点不同。这允许激活野生型和突变型的红细胞丙酮酸激酶，包括那些不是由FBP诱导的。^1，5一旦与丙酮酸激酶结合，mitapivat稳定了酶的活性四聚体形式，并增强了其对底物磷酸烯醇式丙酮酸的亲和力。^3.Mitapivat可上调红细胞丙酮酸激酶活性，增加ATP产生，降低2,3- dpg水平。^1，5

目标	行动	生物
一个丙酮酸激酶PKLR	激活剂	人类
U细胞色素P450 19 a1	抑制剂	人类

吸收

单次给药后，米他皮伐他的绝对生物利用度约为73%。米他瓦暴露剂量按比例增加。每日两次口服米他皮伐他5 mg, 20 mg和50 mg剂量后，平均(CV%) C_马克斯稳态时分别为101.2 (17%)ng/mL、389.9 (18%)ng/mL和9352 (18%)ng/mL。平均(CV%) AUC分别为450.4 (28%)ng x h/mL、1623.8 (28%)ng x h/mL和3591.4 (28%)ng x h/mL。中值T_马克斯稳定状态下的值为剂量后0.5至1.0小时，剂量范围为每天两次5 mg至50 mg。

在健康受试者中，高脂肪饮食不影响药物暴露，但降低了米他皮伐他酮的吸收率，降低了42%的C_马克斯以及T的延迟_马克斯与禁食条件下的剂量相比增加了2.3小时。⁵

的体积分布

稳态时的平均分布体积(V_党卫军)为42.5 L。⁵

蛋白结合

Mitapivat与血浆蛋白结合率为97.7%，rbc /血浆比为0.37。⁵

新陈代谢

根据在体外研究表明，米他匹伐主要由CYP3A4代谢。⁵它也是CYP1A2、CYP2C8和CYP2C9的底物。¹在健康受试者单次口服120 mg放射性标签米他伐后，血浆中主要循环成分为未改变的米他伐。⁵

路线的消除

Mitapivat主要通过肝脏代谢消除。¹健康人单次口服贴有放射性标签的米他瓦后，给药放射性剂量的总回收率为89.2%。尿中放射性回收率为49.6%，尿中放射性回收率为2.6%。粪便中放射性回收率约为39.6%，原药回收率不到1%。⁵

半衰期

在丙酮酸激酶缺乏症患者接受多次剂量米他皮伐他5毫克，每日2次至20毫克，每日2次，平均有效半衰期(t_1／2)的剂量由3至5小时不等。⁵

间隙

人群药代动力学得出的稳定状态下的中位CL/F分别为11.5、12.7和14.4 L/h，分别为5 mg每日2次、20 mg每日2次和50 mg每日2次方案。⁵

的不利影响

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毒性

没有关于LD的资料₅₀还有米他哌酮的过量情况。

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abacavir	阿巴卡韦与米他韦合用可提高其代谢。
Abametapir	米他瓦与阿巴他韦合用可提高血清浓度。
Abemaciclib	Abemaciclib与Mitapivat合用可提高其代谢。
Acalabrutinib	阿卡拉布替尼与米他匹坦合用可提高其代谢。
阿卡波糖	阿卡波糖与米他匹瓦特合用可提高疗效。
苊香豆醇	与米他韦合用可提高棘豆酚的代谢。
对乙酰氨基酚	对乙酰氨基酚与米他哌酮合用可促进其代谢。
Acetohexamide	乙酰六甲酯与米他哌酮合用可提高疗效。
Afatinib	阿法替尼与米塔匹瓦特合用可提高血清浓度。
阿苯达唑	阿苯达唑与米他哌酮合用可促进其代谢。

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食物相互作用

• 带或不带食物服用。食物对米他皮伐他暴露的影响可以忽略不计，但可能降低药物吸收率、Cmax和Tmax。

产品

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Mitapivat硫酸	N4JTA67V3O	不可用	不适用

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Pyrukynd	平板电脑,涂膜	50毫克/ 1	口服	贴水制药有限公司	2022-02-18	不适用
Pyrukynd	平板电脑,涂膜	20毫克/ 1	口服	贴水制药有限公司	2022-02-18	不适用
Pyrukynd	平板电脑,涂膜	5毫克/ 1	口服	贴水制药有限公司	2022-02-18	不适用
Pyrukynd	平板电脑,涂膜	5毫克/ 1	口服	贴水制药有限公司	2022-02-18	不适用

混合的产品

的名字	成分	剂量	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Pyrukynd	Mitapivat(20毫克/ 1)+ Mitapivat(50毫克/ 1)	设备;平板电脑,涂膜	口服	贴水制药有限公司	2022-02-18	不适用
Pyrukynd	Mitapivat(5毫克/ 1)+ Mitapivat(20毫克/ 1)	设备;平板电脑,涂膜	口服	贴水制药有限公司	2022-02-18	不适用
Pyrukynd	Mitapivat(20毫克/ 1)+ Mitapivat(50毫克/ 1)	设备;平板电脑,涂膜	口服	贴水制药有限公司	2022-02-18	不适用
Pyrukynd	Mitapivat(5毫克/ 1)+ Mitapivat(20毫克/ 1)	设备;平板电脑,涂膜	口服	贴水制药有限公司	2022-02-18	不适用

类别

ATC代码

G01AE10 -磺酰胺的组合

• G01AE -磺酰胺类
• G01a -抗感染药和防腐剂，不包括与皮质类固醇的联合用药
• G01 -妇科抗感染和防腐剂
• G -生殖器泌尿系统和性激素

药物类别

• 细胞色素P-450 CYP1A2底物
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C19诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2C19诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C8诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2C8诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C8底物
• 细胞色素P-450 CYP2C9诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2C9诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C9底物
• 细胞色素P-450 CYP3A诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素p - 450cyp3a4诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450酶诱导剂
• 细胞色素p - 450基质
• 酶活化剂
• 生殖器、泌尿系统和性激素
• 妇科抗感染和防腐剂
• 稠环杂环化合物,
• 22抑制剂
• 22基板
• 磺胺类药
• 砜类
• UGT1A1诱导物

分类

没有分类

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

2 wtv10sikh

化学文摘号

1260075-17-9

InChI关键

XAYGBKHKBBXDAK-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C24H26N4O3S c29-24(28-15-13-27(14-16-28) 17-18-6-7-18) 28-15-13-27(11-9-20) 26 - 32(30、31)22-5-1-3-19-4-2-12-25-23 (19)22 / h1-5, 8 - 12, 18日,26日h, 6 - 7, 13-17H2

国际命名

N - {4 - [4 - (cyclopropylmethyl) piperazine-1-carbonyl]苯基}quinoline-8-sulfonamide

微笑

O = C (N1CCN (CC2CC2) CC1) C1 = CC = C (NS (= O) (= O) C2 = CC = CC3 = C2N = CC = C3) C = C1

参考文献

一般引用

1. Al-Samkari H, van Beers EJ:新型丙酮酸激酶激活剂Mitapivat治疗遗传性溶血性贫血。Ther Adv Hematol. 2021年12月21日;12:20406207211066070。doi: 10.1177 / 20406207211066070。eCollection 2021。［文章］
2. Perez EA, Weilbaecher K:芳香化酶抑制剂与骨丢失。肿瘤学(威利斯顿公园)。2006年8月,20 (9):1029 - 39;讨论1039- 40,1042,1048。［文章］
3. Matte A, Federti E, Kung C, Kosinski PA, Narayanaswamy R, Russo R, Federico G, Carlomagno F, Desbats MA, Salviati L, Leboeuf C, Valenti MT, Turrini F, Janin A, Yu S, Beneduce E, Ronseaux S, Iatcenko I, Dang L, Ganz T, Jung CL, Iolascon A, Brugnara C, De Franceschi L:丙酮酸激酶激活剂mitapivat在β -地中海贫血小鼠模型中减少溶血和改善贫血。J clinin Invest. 2021年5月17日;131(10)。pii: 144206。doi: 10.1172 / JCI144206。［文章］
4. Rab MAE, Van Oirschot BA, Kosinski PA, Hixon J, Johnson K, Chubukov V, Dang L, Pasterkamp G, Van Straaten S, Van Solinge WW, Van Beers EJ, Kung C, Van Wijk R: AG-348 (Mitapivat)是一种红细胞丙酮酸激酶的变结构激活剂，在广泛的PKLR基因型上提高酶活性、蛋白质稳定性和ATP水平。血液学杂志。2021年1月1日;106(1):238-249。doi: 10.3324 / haematol.2019.238865。［文章］
5. FDA批准药品:口服PYRUKYND (mitapivat)片[链接］
6. GlobeNewsWire: Agios宣布FDA批准PYRUKYND®(mitapivat)作为首个治疗丙酮酸激酶缺乏症成人溶血性贫血的疾病修饰疗法[链接］

外部链接

ChemSpider

29763395

RxNav

2594468

ChEMBL

CHEMBL4299940

锌

ZINC000140430983

维基百科

Mitapivat

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	积极不招聘	治疗	丙酮酸激酶缺乏症	1
3.	完成	治疗	溶血性贫血/丙酮酸激酶缺乏症	2
3.	招聘	治疗	输血依赖型地中海贫血/Transfusion-dependent Alpha-Thalassemia	1
3.	招聘	治疗	Non-Transfusion-dependent Alpha-Thalassemia/Non-Transfusion-dependent Beta-Thalassemia	1
3.	招聘	治疗	儿科溶血性贫血/小儿丙酮酸激酶缺乏症	2
2	积极不招聘	治疗	丙酮酸激酶缺乏症	1
2	积极不招聘	治疗	Thalassaemic障碍	1
2、3	招聘	治疗	镰状细胞病	1
1	完成	基础科学	健康受试者(HS)	1
1	完成	其他	健康受试者(HS)	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
设备;平板电脑,涂膜	口服
平板电脑,涂膜	口服	20毫克/ 1
平板电脑,涂膜	口服	5毫克/ 1
平板电脑,涂膜	口服	50毫克/ 1

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US9193701	没有	2015-11-24	2032-10-26
US9682080	没有	2017-06-20	2032-05-03
US9980961	没有	2018-05-29	2032-05-03
US10632114	没有	2020-04-28	2032-05-03
US11234976	没有	2018-10-11	2038-10-11
US11254652	没有	2018-11-21	2038-11-21
US8785450	没有	2014-07-22	2031-02-24

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0329毫克/毫升	ALOGPS
logP	3.08	ALOGPS
logP	1.62	ChemAxon
日志	-4.1	ALOGPS
pKa最强(酸性)	6.79	ChemAxon
pKa最强(基本)	7.64	ChemAxon
生理上的电荷	0	ChemAxon
氢受体数	5	ChemAxon
氢供体数	1	ChemAxon
极地表面面积	82.612	ChemAxon
可旋转键数	5	ChemAxon
折射性	123.68米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	46.213.	ChemAxon
数量的戒指	5	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五个原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	是的	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	没有	ChemAxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

不可用

药物创建于2020年12月15日18:16 /更新于2022年3月08日12:10