Lenacapavir

识别

总结

Lenacapavir被调查first-in-class衣壳抑制剂用于治疗hiv - 1。

通用名称

Lenacapavir

DrugBank加入数量

DB15673

背景

艾滋病毒/艾滋病仍是一个关注的领域尽管众多成功的治疗方法的介绍,主要是由于多药耐药性的出现和患者很难坚持治疗方案。^1,2Lenacapavir是一个演示picomolar first-in-class衣壳抑制剂抑制hiv - 1作为单一疗法在体外与现有的抗逆转录病毒药物,没有抗力移转,和扩展与皮下给药的药物动力学。^1,2,3,5

Lenacapavir全球首次批准了2022年8月22日,欧盟委员会与耐多药治疗成人艾滋病毒感染。⁷2022年12月22日,也是FDA批准的。⁹

类型

小分子

组

临床实验

结构

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摩尔 自卫队 PDB 微笑 InChI

类似的结构

结构Lenacapavir (DB15673)

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重量

平均:968.28
单一同位素的:967.1435188

化学公式

C₃₉H₃₂ClF₁₀N₇O₅年代₂

同义词

• Lenacapavir

外部id

• GS-CA1

药理学

指示

Lenacapavir结合其他抗逆转录病毒(s),表示治疗耐多药的人类免疫缺陷病毒1型(hiv - 1)感染严重treatment-experienced成年人正在经历他们当前的抗逆转录病毒疗法的失败由于阻力,不耐受,或安全考虑。^6,8

减少药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
以证据为基础的和结构化的数据集。

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构建、训练和验证预测机器学习模型与结构化数据集。

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相关条件

• 耐药hiv - 1感染

禁忌症和黑箱警告

避免致命的药物不良事件

提高临床决策支持信息禁忌症和黑箱警告,人口限制,有害的风险,和更多。

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避免致命的药物不良事件和提高临床决策支持。

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药效学

Lenacapavir是一个扩展的抗病毒药物药代动力学资料。Lenacapavir作品对hiv - 1病毒通过抑制病毒复制:它干扰病毒生命周期的基本步骤,包括病毒吸收、装配和释放。⁶单一皮下≥100毫克剂量在健康志愿者导致等离子体浓度超过95%有效浓度(EC_95年)≥12周在≥300毫克剂量超过欧盟_95年≥24周。在首次治疗HIV-1-infected患者中,单一的20 - 450毫克剂量皮下导致平均最大日志₁₀转换减少血浆hiv - 1 RNA 1.35 - -2.20的第九天post-injection。²

的作用机制

hiv - 1采用不同的宿主因素在其复制循环,包括在进入宿主细胞,核集成、复制和病毒粒子的组装。最初的融合与宿主细胞膜后,病毒衣壳释放到宿主细胞细胞质。衣壳由大约250个五个一12五聚物,每个单体的组成的衣壳蛋白(CA)。每个CA单体都有一个n端和c端域(元/连续油管和提供了一个交互对宿主细胞表面机械。CA单体间发生的几个重要的蛋白质相互作用界面组装多聚体;这些蛋白质的结合常数显著降低组装比个人衣壳单体多聚体。¹

促进hiv - 1基因整合,衣壳必须交叉核膜,它利用核孔复合物(NPC)。两个宿主蛋白质是必不可少的衣壳核条目直接绑定到衣壳是乳沟和聚腺苷酸化特异性因子亚基(CPSF6)和nucleoporin 153 (Nup153,一个人大蛋白质存在的核质面对复杂)。¹两个蛋白质绑定同一个phenylalanine-glycine绑定口袋之间的被忽视的热带病和CTD邻近CA单体multimeric CA会。^1,2,3,4

Lenacapavir包含一个difluorobenzyl环,占据相同的绑定的口袋CPSF6 / Nup153重叠群F321 CPSF6苄和F1417 Nup153的功能结构。^1,2,3,4六聚体lenacapavir绑定到CA的晶体结构表明,六lenacapavir每个六聚物分子结合,建立广泛的疏水相互作用,两个cation-π交互,和7个氢键,联系~ 2000Ų埋在蛋白质的表面积。^2,3强烈的lenacapavir绑定,因此竞争力中断衣壳和CPSF6 Nup153的交互。在体外hiv - 1复制抑制多种细胞系实验显示EC₅₀~ 12 - 314点的值,以更大的功效对早期步骤之后的步骤。^2,3在非常低的浓度(0.5海里),lenacapavir抑制病毒核条目,在较高的浓度(5-50海里),此外抑制DNA合成和逆转录病毒。³作为核条目CPSF6和Nup153是必不可少的,很可能lenacapavir绑定抑制这些交互和块衣壳核条目。

Lenacapavir可能阻塞与宿主细胞相互作用因素之外的额外影响。Lenacapavir增加CA组装的速度和程度,极大地扩展了一生的CA结构组装,甚至在高盐浓度,改变组装衣壳形态。^2,3稳定浓度~ 1:1,密切模仿观察到的结合化学计量学孤立的CA五个一。进一步分析表明,lenacapavir绑定改变内部和inter-hexamer交互,改变生成的程序集的结构和稳定性。³

串行通道的hiv - 1 lenacapavir浓度的增加导致的外观主要阻力突变Q67H N74D,保持敏感,其它抗逆转录病毒药物。导致额外的突变L56I扩展通道,M66I, K70N N74S, T107N。所有识别电阻突变lenacapavir绑定网站地图,和所有但Q67H变异显示减少复制能力在体外。²额外的研究显示没有lenacapavir耐药性变异与抵抗其它抗逆转录病毒药物或天然的多态性,表明联合治疗的抗力移转潜力很低。⁵

目标	行动	生物
一个gag pol多蛋白	抑制剂

吸收

皮下政府后,lenacapavir缓慢释放但完全吸收,post-dose血浆浓度峰值出现在84天。口服后绝对生物利用度低,大约6 - 10%。T_马克斯口服后约4个小时。稳态C均值_马克斯(% CV)是97.2 (70.3)ng / mL后口服和皮下管理。⁶

根据人口的药物动力学分析,lenacapavir曝光(AUC)_τC_马克斯和C_槽)在严重treatment-experienced高出29%到84%的患者相比,hiv - 1感染对象没有一个hiv - 1感染。低脂肪食物对药物吸收的影响是可以忽略的。⁶

的体积分布

分布的稳态量是976 L严重treatment-experienced hiv - 1感染患者。⁶

蛋白结合

在体外,与血浆蛋白lenacapavir大约是99.8%。⁶

新陈代谢

代谢中扮演小角色lenacapavir消除。它经历CYP3A4和UGT1A1-mediated氧化、N-dealkylation加氢,酰胺水解,glucuronidation,己糖结合,戊糖接合,谷胱甘肽共轭。的代谢物lenacapavir没有充分的特点。没有一个循环代谢物>占10%等离子体与毒品有关的风险。⁶

路线的消除

在健康受试者单剂量静脉radiolabelled-lenacapavir后,76%的总放射性从粪便中恢复过来,从尿不到1%。不变lenacapavir是等离子体的主要一部分(69%)和粪便(33%)。⁶

半衰期

平均半衰期范围从10到12天之后口服后,和8到12周后皮下管理。⁶

间隙

Lenacapavir间隙为3.62 L / h在治疗严重患者经历了hiv - 1感染。⁶

的不利影响

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与结构化的不良反应数据,包括:黑箱警告,不良反应,警告和预防措施,和发病率。

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毒性

有有限的信息关于lenacapavir的急性毒性和过量。如果过量出现症状或体征的病人必须监控不良反应。治疗过量与lenacapavir由一般支持性措施,包括监测生命体征的观察病人的临床状态。lenacapavir高度蛋白结合的,它不太可能明显被透析。⁶

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

这些信息不应该解释没有医疗服务提供者的帮助。如果你相信你正在经历一个互动,立即联系医疗服务提供者。没有一个交互并不意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 在您的软件的交互
Abemaciclib	的新陈代谢Abemaciclib结合Lenacapavir时可以减少。
Acalabrutinib	的新陈代谢Acalabrutinib结合Lenacapavir时可以减少。
苊香豆醇	的新陈代谢苊香豆醇结合Lenacapavir时可以减少。
腺病毒7型疫苗	腺病毒7型疫苗的疗效时可以减少生活与Lenacapavir结合使用。
Alectinib	的新陈代谢Alectinib结合Lenacapavir时可以减少。
Alpelisib	的新陈代谢Alpelisib结合Lenacapavir时可以减少。
氨茶碱	的新陈代谢氨茶碱可以结合Lenacapavir时下降。
胺碘酮	胺碘酮的代谢结合Lenacapavir时可以减少。
炭疽疫苗	炭疽疫苗的疗效与Lenacapavir结合使用时可以减少。
Apalutamide	的新陈代谢Lenacapavir结合Apalutamide时可以增加。

识别潜在的药物的风险

容易将40药物与药物相互作用检查程序。

严重性评级,描述和管理建议。

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食物相互作用

• 有或没有食物。口服lenacapavir应该口服有或没有食物,食物对药物吸收的影响可以忽略不计。

类别

ATC代码

J05AX31——Lenacapavir

• J05AX——其他抗病毒药物
• J05A——抗病毒药物直接作用
• J05——系统性使用抗病毒药物
• J - ANTIINFECTIVES系统使用

药物类别

• 抗艾滋病病毒代理
• Antiinfectives系统使用
• 抗病毒药物
• 系统使用抗病毒药物
• 细胞色素p - 450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP3A基质
• 细胞色素p - 450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP3A4抑制剂(中度)
• 细胞色素p - 450 CYP3A4基质
• 细胞色素p - 450酶抑制剂
• 细胞色素p - 450基质
• 直接作用抗病毒药物
• 稠环杂环化合物,
• 22基板
• 摘要
• UGT1A1基质

分类

没有分类

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

A9A0O6FB4H

化学文摘号

2189684-44-2

InChI关键

BRYXUCLEHAUSDY-WEWMWRJBSA-N

InChI

InChI = 1 s / C39H32ClF10N7O5S2 / c1-36(63(59) 60) 10-9-21-5-6-22(23-7-8-26(40) 30 -(23) 57(17-37(43、44) 45) 54-35(30) 55 - 64(61) 62) 31(事实)27(13-18-11-19(41)14到20(42)12 - 18)52-28(58)16-56-34-29(33(53-56)39(48岁,49)50)24-15-25 (24)38 (34、46)47 / h5-8, 11 - 12、14日,24 - 25日,27 H, 13日15-17H2, 1-4H3, (H, 52岁,58)(H, 54岁,55)/ t24 - 25 +, 27 - / mo / s1

国际命名

N - (1 - (1) {3 - [4-chloro-3-methanesulfonamido-1 - (2, 2, 2-trifluoroethyl) 1 h-indazol-7-yl] 6 - (3-methanesulfonyl-3-methylbut-1-yn-1-yl) pyridin-2-yl} 2 - (3 5-difluorophenyl)乙基]2 - [(2 s, 4 r) 5, 5-difluoro-9——(trifluoromethyl) 7、8-diazatricyclo [4.3.0.0 ^ {2,4}] nona-1 (6), 8-dien-7-yl)乙酰胺

微笑

[H] [C@] 12 C [C@@] 1 ([H]) C (F) (F) C1 = C2C (= NN1CC (= O) N [C@@H] (CC1 = CC (F) = CC (F) = C1) C1 =数控(= CC = C1C1 = CC = C (Cl) C2 = C1N (CC (F) (F) F) N = C2NS (C) (= O) = O) C # CC (C) (C) S (C) (= O) = O) C F (F) (F)

引用

一般引用

1. 壮族年代,Torbett: hiv - 1衣壳与宿主因素的相互作用及其对发展新的疗法。病毒。2021年3月5日,13 (3)。pii: v13030417。doi: 10.3390 / v13030417。(文章]
2. 链接乔,Rhee女士,谢霆锋WC,郑J, Somoza JR,罗W,贝格利R,赵,Mulato,汉森D,歌手E,蔡路,Bam RA,周CH,卡纳莱斯E, Brizgys G,张小,李J, Graupe M, Morganelli P, Q,吴Q, Halcomb RL,齐藤RD,施罗德SD, Lazerwith SE, Bondy年代,金D,挂M,诺维科夫先生N,刘X,并且AG)、坎尼扎罗CE、胡EY、安德森RL, Appleby TC,陆B, Mwangi J, Liclican, Niedziela-Majka, Papalia GA,黄MH,莱维特SA徐Y, Koditek D,斯捷潘GJ, Yu H, Pagratis N,克兰西年代,Ahmadyar年代,Cai TZ,卖方年代,Wolckenhauer SA凌J, Callebaut C,玛戈特N, Ram RR,刘YP,后于R,辛克莱GI,之后PJ, Crofoot通用电气,麦当劳CK,布雷纳德DM,小伙子L, Swaminathan S Sundquist WI, Sakowicz R,切斯特AE,李我们Daar,纹身被SR, Cihlar T:临床针对艾滋病毒衣壳蛋白长效小分子。大自然。2020年8月,584 (7822):614 - 618。doi: 10.1038 / s41586 - 020 - 2443 - 1。Epub 2020 7月1。(文章]
3. 贝斯特尔SM,魏G,赵H, Adu-Ampratwum D,伊克巴尔N, Courouble VV,弗朗西斯AC, Annamalai,辛格PK, Shkriabai N, Van Blerkom P,莫里森J, Poeschla EM,恩格尔曼,Melikyan GB,格里芬公关,Fuchs JR,阿斯图里亚斯FJ, Kvaratskhelia M:结构和机械基地有效的hiv - 1衣壳抑制剂。科学。2020年10月16日,370 (6514):360 - 364。doi: 10.1126 / science.abb4808。(文章]
4. 辛格K, Gallazzi F,希尔KJ,伯克DH,兰格MJ,奎因TP,公司U, Sonnerborg: GS-CA化合物:First-In-Class hiv - 1衣壳抑制剂覆盖多个理由。Microbiol前面。2019年6月20日,10:1227。doi: 10.3389 / fmicb.2019.01227。eCollection 2019。(文章]
5. 玛戈特N, Ram R, Rhee M, Callebaut C:缺乏Lenacapavir (gs - 6207)表型耐药HIV Gag裂解位点突变体和与现有药物耐药性问题隔离类。Antimicrob代理Chemother。2021年2月17日,65 (3)。pii: AAC.02057-20。doi: 10.1128 / AAC.02057-20。打印2021年2月17日。(文章]
6. EMA批准药物产品:Sunlenca (lenacapavir)皮下注射或口服药片(链接]
7. 基列新闻稿:基宣布第一次全球监管批准Sunlenca®(Lenacapavir),只有每年两次的艾滋病毒治疗的选择(链接]
8. FDA批准的药物产品:SUNLENCA (lenacapavir)平板电脑,用于口服或注射,皮下使用(链接]
9. 基:Sunlenca®(lenacapavir)收到FDA批准First-in-Class,每年两次的治疗选择耐多药患者艾滋病病毒(链接]

外部链接

ChemSpider

81367881

RxNav

2625651

ChEMBL

CHEMBL4594438

PDBe配体

QNG

维基百科

Lenacapavir

PDB项

6 v2f/6 vkv/7神经失/7 rj2/7 rj4

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3	招聘	预防	暴露前预防艾滋病	1
3	招聘	治疗	暴露前预防艾滋病	1
2	积极不招聘	治疗	感染人类免疫缺陷病毒1型(hiv - 1)	1
1	积极不招聘	治疗	感染人类免疫缺陷病毒1型(hiv - 1)	1
1	完成	治疗	感染人类免疫缺陷病毒1型(hiv - 1)	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

不可用

价格

不可用

专利

不可用

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.00357毫克/毫升	ALOGPS
logP	6.47	ALOGPS
logP	6.4	Chemaxon
日志	-5.4	ALOGPS
pKa最强(酸性)	6.69	Chemaxon
pKa最强(基本)	1.91	Chemaxon
生理上的电荷	1	Chemaxon
氢受体数	8	Chemaxon
氢供体数	2	Chemaxon
极地表面面积	157.942	Chemaxon
可旋转键数	14	Chemaxon
折射性	231.27米3·摩尔1	Chemaxon
极化率	83.293	Chemaxon
数量的戒指	7	Chemaxon
生物利用度	0	Chemaxon
五个原则	没有	Chemaxon
Ghose用过滤器	没有	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	是的	Chemaxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

不可用

目标

构建、预测和验证机器学习模型

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细节 1。gag pol多蛋白

类

蛋白质

生物

不可用

药理作用

是的

行动

抑制剂

策展人评论

Lenacapavir具体结合衣壳之间的接口(p24;CA)单体在组装衣壳结构。几个乳沟的衣壳蛋白是一个产品从这个多蛋白产生。

通用函数

锌离子结合

特定的功能

Gag pol多蛋白:调和,插科打诨polyrotein,病毒粒子的组装的基本事件,包括质膜结合,使蛋白质-蛋白质之间的关系需要创建sph……

基因名字

gag pol

Uniprot ID

P04585

Uniprot名字

gag pol多蛋白

分子量

162041.05哒

引用

1. 壮族年代,Torbett: hiv - 1衣壳与宿主因素的相互作用及其对发展新的疗法。病毒。2021年3月5日,13 (3)。pii: v13030417。doi: 10.3390 / v13030417。(文章]
2. 链接乔,Rhee女士,谢霆锋WC,郑J, Somoza JR,罗W,贝格利R,赵,Mulato,汉森D,歌手E,蔡路,Bam RA,周CH,卡纳莱斯E, Brizgys G,张小,李J, Graupe M, Morganelli P, Q,吴Q, Halcomb RL,齐藤RD,施罗德SD, Lazerwith SE, Bondy年代,金D,挂M,诺维科夫先生N,刘X,并且AG)、坎尼扎罗CE、胡EY、安德森RL, Appleby TC,陆B, Mwangi J, Liclican, Niedziela-Majka, Papalia GA,黄MH,莱维特SA徐Y, Koditek D,斯捷潘GJ, Yu H, Pagratis N,克兰西年代,Ahmadyar年代,Cai TZ,卖方年代,Wolckenhauer SA凌J, Callebaut C,玛戈特N, Ram RR,刘YP,后于R,辛克莱GI,之后PJ, Crofoot通用电气,麦当劳CK,布雷纳德DM,小伙子L, Swaminathan S Sundquist WI, Sakowicz R,切斯特AE,李我们Daar,纹身被SR, Cihlar T:临床针对艾滋病毒衣壳蛋白长效小分子。大自然。2020年8月,584 (7822):614 - 618。doi: 10.1038 / s41586 - 020 - 2443 - 1。Epub 2020 7月1。(文章]
3. 贝斯特尔SM,魏G,赵H, Adu-Ampratwum D,伊克巴尔N, Courouble VV,弗朗西斯AC, Annamalai,辛格PK, Shkriabai N, Van Blerkom P,莫里森J, Poeschla EM,恩格尔曼,Melikyan GB,格里芬公关,Fuchs JR,阿斯图里亚斯FJ, Kvaratskhelia M:结构和机械基地有效的hiv - 1衣壳抑制剂。科学。2020年10月16日,370 (6514):360 - 364。doi: 10.1126 / science.abb4808。(文章]
4. 辛格K, Gallazzi F,希尔KJ,伯克DH,兰格MJ,奎因TP,公司U, Sonnerborg: GS-CA化合物:First-In-Class hiv - 1衣壳抑制剂覆盖多个理由。Microbiol前面。2019年6月20日,10:1227。doi: 10.3389 / fmicb.2019.01227。eCollection 2019。(文章]
5. EMA批准药物产品:Sunlenca (lenacapavir)皮下注射或口服药片(链接]

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识别潜在的药物的风险

容易将40药物与药物相互作用检查程序。

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药物在4月20日创建2020 47 /更新在2022年12月31日12:20