Turoctocog阿尔法pegol

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通用名称

Turoctocog阿尔法pegol

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DB14738

背景

Turoctocog alfa pegol是一个聚乙二醇的版本turoctocog阿尔法．诺和诺德的品牌名称Esperoct (turoctocog alfa pegol, N8-GP)于2019年2月19日获得美国FDA批准。

从根本上说，N8-GP部分是相同的turoctocog阿尔法这是一种重组人凝血因子VIII (rFVIII)，具有截断的b结构域，由自然存在的b结构域的n端10个氨基酸和c端11个氨基酸的编码序列制成¹²．Turoctocog alfa是在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中产生的，不添加任何人类或动物来源的物质¹²．在分泌过程中，一些rFVIII分子在重链(HC)的第720个氨基酸的c端被裂解，在纯化过程中使用与c端结合的单克隆抗体分离完整的rFVIII⁷．该药由诺和诺德公司研发，并于2013年10月16日获得美国FDA批准⁹．

然而，turoctocog alfa和N8-GP之间的本质区别是一个40-kDa聚乙二醇(PEG)基团与一个特异性的结合O-glycan在一般turroctocog alfa rFVIII结构的截断b域^1，2．这种对turoctocog alfa rFVIII结构的修饰使N8-GP成为一种延长半衰期的因子VIII分子，用于ⅷ因子缺乏或血友病A患者的因子VIII替代治疗¹¹．因此，turoctocog alfa pegol是对治疗血友病a的药物治疗的有价值的扩展，因为它最终为患者提供了一种更少负担和更方便的给药方案，比turoctocog alfa更少的使用频率。

类型

生物技术

组

批准

生物分类

基于蛋白质疗法
血液因素

蛋白质的化学公式

不可用

蛋白质平均体重

不可用

序列

不可用

同义词

• 抗血友病因子(重组)，糖基化
• N8-GP
• Turoctocog阿尔法pegol
• Turoctocog alfa pegol, N8-GP

药理学

指示

Turoctocog alfa pegol适用于成人和儿童血友病A患者，用于按需治疗和出血发作的控制，围手术期出血的管理和常规预防，以减少出血发作的频率。它不适用于血管性血友病的治疗。¹⁰

降低药物开发失败率

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相关条件

• 血友病A引起的出血

相关的治疗

• 围手术期管理治疗

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的不良药物事件

改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。

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药效学

根据探路者临床研究的结果，turoctocog alfa pegol (N8-GP)通过固定剂量方案，对成人和青少年每4天注射一次，或对儿童每3-4天(每周两次)，对严重A型血友病患者提供有效的常规预防¹¹．此外，N8-GP提供了有效的预防，并在成人和青少年中以每4天50 IU/kg的剂量给药时保持了1.18的低中位数年化出血率(ABR)¹¹．此外，N8-GP也被发现对出血发作的治疗和控制以及围手术期出血的处理有效¹¹．在临床试验和年龄组中，N8-GP的耐受性良好，没有发现安全问题¹¹．N8-GP的总体安全性与其他长效FVIII产品的报告相似¹¹．此外，一般情况下，没有检测到FVIII抑制剂抗体，使用N8-GP也没有发生血栓栓塞事件⁴．

的作用机制

定义血友病A的主要特征是体内有限存在或完全缺乏人凝血因子VIII⁵．随后，由于VIII因子是凝血级联过程的外源性组织因子通路所必需的关键成分，与没有VIII因子缺乏的个体相比，血友病a患者在受伤或任何一种医疗程序后最终会出现更多的出血⁵．这种出血增加可能是严重的和/或致命的，可能发生在轻微的伤害，甚至在没有任何伤害的情况下——在这种情况下，出血是自发的⁵．此外，过度出血进入肌肉、器官和关节也与危险的并发症和经常性疼痛有关⁵．

因此，turoctocog alfa pegol (N8-GP)药物是重组因子VIII (rFVIII)，其中进行了特定的位点定向糖egylation，以努力增加rFVIII部分的半衰期，而不改变其止血活性^1，2．特别是，N8-GP的一般rFVIII成分是turoctocog alfa，一种人类凝血因子VIII (rDNA)，具有截断的b域^1，2．这种糖蛋白在激活时具有与人类凝血因子VIII相同的结构，也具有与血浆源性分子相似的翻译后修饰^1，2．

在血液中，因子VIII主要以与冯·维勒布兰德因子(vWF)稳定的非共价复合体循环。^3.，6．同时，在turoctocog α分子中，存在于Tyr1680(固有全长)位置的酪氨酸硫酸盐化位点(这一位置对结合vWF非常重要)已被发现完全硫酸化^1，2．随后，当注入血友病患者时，这种rFVIII与患者循环中的内源性vWF结合^1，2．合成的因子VIII/vWF复合体由两个具有不同生理功能的分子(因子VIII和vWF)组成^{1，2，3.，6}．凝血酶(因子IIa)激活因子VIII^1，2，5．激活因子VIII作为激活因子IX的辅助因子，加速因子X向激活因子X的转化⁵．活化因子X将凝血酶原转化为凝血酶⁵．然后凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成血栓⁵．因此，Turoctocog alfa pegol主要作为VIII因子替代疗法用于VIII因子缺乏性血友病A患者。

最后，特定的N8-GP分子有一个40-kDa的聚乙二醇(PEG)连接到一个特定的O-glycan在一般turroctocog alfa rFVIII结构的截断b域^1，2．一旦被凝血酶激活，这个具有聚类化作用的b结构域被剥离，留下活性的rfviia -如上文所述，它与原生因子VIII高度相似，并引起与原生因子VIII相同的凝血活性^1，2．随后，N8-GP的PEG基团最终延长了整个药物分子在体内的半衰期。作为一种惰性化学物质，PEG基团通过像附着在rFVIII分子周围的阻碍“云”一样作用，延长了N8-GP的半衰期¹³．由于PEG组通常太大，不能被肾脏清除，而且不能特别好地与清除受体结合，通常清除内源性因子VIII, N8-GP显示出比一般turroctocog alfa rFVIII结构更长的半衰期¹³．

目标	行动	生物
一个凝血因子IX	激活剂	人类
一个凝血因子X	激活剂	人类
一个凝血酶原	粘结剂	人类
一个血管性血友病因子	粘结剂	人类

吸收

已有研究表明，N8-GP的药代动力学呈剂量线性关系²．特别是，在25 U/kg、50 U/kg和75 U/kg剂量下，血浆活性曲线下面积从给药到无穷尽分别为14.74 +/- 5.35 (U h mL^-1)、38.85 +/- 11.41 (U h mL^-1)和46.76 +/- 20.56 (U h mL^-1)²．此外，在给药30分钟后，C(30 min)因子VIII血浆活性分别为0.65 +/- 0.12 U/mL、1.24 +/- 0.28 U/mL和1.93 +/- 0.58 U/mL²．

的体积分布

记录到的turoctocog alfa pegol (N8-GP)平均分布体积为45.27 +/- 17.78 mL/kg²．

蛋白结合

关于turroctocog alfa pegol (N8-GP)的蛋白质结合的数据还不容易获得。

新陈代谢

一旦被凝血酶(凝血因子IIa)激活，因子VIII就会从与血管性血友病因子(vWF)的稳定非共价复合物中分离出来，它通常与vWF一起在血液中循环^3.，6．与vWF络合作用的保护分离后，人们认为因子VIII在被从血液中清除之前，会通过磷脂结合蛋白酶(如蛋白C和激活因子Xa)水解成其组成氨基酸^3.，6．

路线的消除

关于因子VIII的清除和清除的研究表明，凝血因子可能通过受体介导的内吞作用后的分解代谢等组织机制进行清除，而不是通过肝脏代谢和肾脏排泄^3.，6．特别是，据信，受体介导的游离因子VIII分子清除与低密度脂蛋白(LDL)受体相关蛋白(LRP1)、低密度脂蛋白受体(LDLRs)、硫酸肝素蛋白多糖(HSPG)、巨球蛋白受体、胰糖蛋白受体(ASGPRs)和各种尚未确定的碳水化合物受体等结构有关^3.．这些受体中有些可能相互作用，有些可能自己内化因子VIII，有些可能在肝细胞上表达，还有一些可能在巨噬细胞上表达^3.．

半衰期

turoctocog alfa pegol (N8-GP)记录的平均血浆半衰期为19.04 +/- 5.53小时²．无论如何，与标准的VIII因子药物相比，N8-GP最终被认为是一种半衰期延长的因子VIII分子，在成人和青少年中提供1.6倍的半衰期延长，在儿童中提供1.9倍的半衰期延长¹¹．

间隙

记录到的turoctocog alfa pegol (N8-GP)平均清除率为1.79 +/- 0/92 (mL^-1 h^-1 kg^-1)²．

的不利影响

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毒性

目前，由于第三方IP协议，诺和诺德将无法在2020年之前在美国推出零售ESPEROCT®(turoctocog alfa pegol)产品¹¹．随后，尽管相对缺乏来自临床研究、上市后监测或其他方面的毒性数据，但使用该药物的一般经验表明，该药物对所有年龄组和适应症都具有良好的耐受性，并且在5年以上的临床接触后没有发现安全问题¹¹．

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abciximab	Turoctocog alfa pegol与阿昔单抗合用可降低疗效。
苊香豆醇	Turoctocog alfa pegol与刺诺考玛醇合用可降低疗效。
Alpha-1-proteinase抑制剂	α -1蛋白酶抑制剂可增加Turoctocog alfa pegol的血栓形成活性。
溶栓	Turoctocog alfa pegol与阿替普酶合用可降低疗效。
氨基己酸	当氨基戊酸与土roctocog alfa pegol合用时，不良反应的风险或严重程度会增加。
安克洛酶	Turoctocog alfa pegol与Ancrod合用可降低疗效。
Anistreplase	Turoctocog alfa pegol与Anistreplase合用可降低疗效。
抗凝血酶阿尔法	Turoctocog alfa pegol与抗凝血酶alfa合用可降低疗效。
抗凝血酶III人类	Turoctocog alfa pegol在与抗凝血酶III型人联合使用时，其治疗效果会下降。
Apixaban	Turoctocog alfa pegol与阿哌沙班合用可降低疗效。

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Esperoct		2000 iU / 1毫升	静脉注射	诺和诺德公司	2019-02-19	不适用
Esperoct	注射剂，粉末，用于溶液	3000国际单位	静脉注射	诺和诺德公司	2021-01-12	不适用
Esperoct		500 iU / 1毫升	静脉注射	诺和诺德公司	2019-02-19	不适用
Esperoct	注射剂，粉末，用于溶液	1000国际单位	静脉注射	诺和诺德公司	2021-01-12	不适用
Esperoct	粉,为解决方案	2000单位/瓶	静脉注射	诺和诺德公司	2022-03-10	不适用
Esperoct	粉,为解决方案	500单位/瓶	静脉注射	诺和诺德公司	2022-03-10	不适用
Esperoct		1500 iU / 1毫升	静脉注射	诺和诺德公司	2019-02-19	不适用
Esperoct	注射剂，粉末，用于溶液	2000国际单位	静脉注射	诺和诺德公司	2021-01-12	不适用
Esperoct	注射剂，粉末，用于溶液	500国际单位	静脉注射	诺和诺德公司	2021-01-12	不适用
Esperoct	粉,为解决方案	1500单位/瓶	静脉注射	诺和诺德公司	不适用	不适用

类别

药物类别

• 氨基酸，多肽和蛋白质
• 生物因素
• 凝血因子
• 血液蛋白质
• 血因子
• 止血
• 蛋白质
• 重组蛋白

化学分类所提供的Classyfire

描述

不可用

王国

有机化合物

超类

有机酸

类

羧酸及其衍生物

子课

氨基酸，多肽和类似物

直接父

肽

选择父母

不可用

基

不可用

分子框架

不可用

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

9 y9727ls4d

化学文摘号

1309086-46-1

参考文献

一般引用

1. Agerso H, Stennicke HR, Pelzer H, Olsen EN, Merricks EP, Defriess NA, Nichols TC, Ezban M: turoctocog alfa和N8-GP在血友病犬体内的药代动力学和药效学研究。血友病。11月2012;18(6):941 - 7。doi: 10.1111 / j.1365-2516.2012.02896.x。Epub 2012年7月20日。［文章］
2. Tiede A, Brand B, Fischer R, Kavakli K, Lentz SR, Matsushita T, Rea C, Knobe K, Viuff D:提高重组因子VIII的药代动力学特性:糖化重组因子VIII在血友病A患者中的首次人体试验。中华血友病杂志，2013年4月;11(4):670-8。doi: 10.1111 / jth.12161。［文章］
3. lting PJ, VAN schoten CJ, Denis CV: von Willebrand因子和因子VIII的清除机制。中华血液学杂志2007 7;5(7):1353-60。doi: 10.1111 / j.1538-7836.2007.02572.x。Epub 2007年4月7日。［文章］
4. Hampton K, Chowdary P, Dunkley S, Ehrenforth S, Jacobsen L, Neff A, Santagostino E, Sathar J, Takedani H, Takemoto CM, Negrier C:延长半期糖基化重组FVIII用于重症血友病A大手术的安全性和有效性的首次报道。2017年9月23日(5):689-696。doi: 10.1111 / hae.13246。Epub 2017 5月4日。［文章］
5. Salen P, Babiker HM:血友病A。［文章］
6. liting PJ, van Mourik JA, Mertens K:从凝血因子VIII的结构和功能看其生命周期。血液。1998年12月1日;92(11):3983-96。［文章］
7. Ezban M, Vad K, Kjalke M: Turoctocog alfa (NovoEight(R))——从设计到临床概念证明。中华血液病杂志。2014年11月;93(5):369-76。doi: 10.1111 / ejh.12366。Epub 2014年5月28日。［文章］
8. 美国血液学学会血液:延长半衰期糖化rFVIII (N8-GP)的疗效:ABR的综合分析(来自两个临床试验的结果)[链接］
9. FiercePharma [链接］
10. FDA批准药品:ESPEROCT[抗血液病因子(重组)，糖基化exei]冻干粉，静脉用[链接］
11. 诺和诺德获美国FDA批准ESPEROCT®(turoctocog alfa pegol, N8-GP)文件］
12. Turoctocog alfa EMA标签[文件］
13. PeerView CME:随着血友病A型管理领域的持续发展，阐明共享决策的作用:实践进展[文件］

外部链接

维基百科

Turoctocog_alfa

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	积极不招聘	治疗	先天性血液疾病/血友病是	1
3.	完成	治疗	先天性血液疾病/血友病是	4
3.	招聘	治疗	血友病是	1
1	完成	治疗	先天性血液疾病/血友病是	3.
不可用	招收的邀请	不可用	血友病是	3.

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
注射剂，粉末，用于溶液	静脉注射	2000国际单位
注射剂，粉末，用于溶液	静脉注射	3000国际单位
注射剂，粉末，用于溶液	静脉注射	500国际单位
粉,为解决方案	静脉注射	1000单位/瓶
粉,为解决方案	静脉注射	1500单位/瓶
粉,为解决方案	静脉注射	2000单位/瓶
粉,为解决方案	静脉注射	3000单位/瓶
粉,为解决方案	静脉注射	500单位/瓶
注射剂，粉末，用于溶液	静脉注射	1000国际单位
注射剂，粉末，用于溶液	静脉注射	1500国际单位
冻干针剂，粉剂，溶液用	静脉注射	2000国际单位
冻干针剂，粉剂，溶液用	静脉注射	30000国际单位

价格

不可用

专利

不可用

属性

状态

不可用

实验属性

不可用

药物创建于2019年2月20日05:23 /更新于2022年3月24日01:23