识别

总结

Gilteritinib是一种AXL受体酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗复发或难治性急性髓系白血病。

品牌名称
Xospata
通用名称
Gilteritinib
药物库登录号
DB12141
背景

Gilteritinib,也被称为ASP2215,是FLT3酪氨酸激酶抑制剂的小分子部分,与同类药物相比具有更大的选择性和效力。1这是一种吡嗪羧基酰胺衍生物,对FLT3表现出高选择性,防止在其他治疗中观察到的c-Kit驱动的骨髓抑制。5Gilteritinib由安斯泰来制药公司开发,并于2018年11月28日获FDA批准。该药被设计为孤儿药后获得批准,具有快速通道和优先审查状态。7

类型
小分子
批准,临床实验
结构
重量
平均:552.724
单一同位素的:552.353637309
化学公式
C29H44N8O3.
同义词
  • Gilteritinib
外部id
  • asp - 2215
  • ASP2215

药理学

指示

Gilteritinib适用于经fda批准的检测发现FLT3突变的复发或难治性急性髓系白血病成人患者的治疗。这一适应症被扩展为伴随诊断,包括使用吉特替尼,如LeukoStrat CDx FLT3突变试验。7

急性髓系白血病是一种快速进展的影响血液和骨髓的癌症。这种情况导致正常血细胞数量减少,需要持续输血。8

降低药物开发失败率
构建、训练和验证机器学习模型
通过基于证据和结构化的数据集。
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使用结构化数据集构建、训练和验证预测性机器学习模型。
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相关条件
禁忌症和黑箱警告
避免危及生命的不良药物事件
改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告,人口限制,有害风险,等等。
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避免危及生命的药物不良事件,提高临床决策支持。
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药效学

在临床前试验中,gilteritinib对野生型受体的IC50为5 nM,对itd突变受体的IC50为0.7-1.8 nM,对tkd突变受体的抑制作用与其他疗法相当。此外,数据显示gilteritinib驱动抑制受体酪氨酸激酶AXL,已知该激酶可调节急性髓系白血病FLT3的活性。5另一个重要的结果在活的有机体内在异种移植瘤中定位水平高,说明选择性高。6

在1/2期临床试验中,gilteritinib的综合完全缓解率为41%,总缓解率为52%,中位缓解持续时间为20周,中位总生存期为31周。1

在III期临床试验中,21%的gilteritinib患者出现完全缓解或完全缓解并部分血液学恢复。7

作用机理

Gilteritinib是FLT3受体内部串列复制(ITD)和酪氨酸激酶结构域(TKD)两种突变的有效选择性抑制剂。2gilteritinib也能抑制AXL和ALK酪氨酸激酶。3.FLT3和AXL是参与癌细胞生长的分子。4gilteritinib的活性可以抑制FLT3及其下游靶点STAT5、ERK和AKT的磷酸化。6

当研究报告约30%的急性髓系白血病患者表现出突变激活的亚型时,FLT3跨膜酪氨酸激酶的兴趣增加了。1同样,突变ITD与患者预后不良相关,而突变TKD产生对FLT3酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制,而AXL酪氨酸激酶倾向于产生对化疗的耐药机制。4

目标 行动 生物
一个受体型酪氨酸蛋白激酶FLT3
抑制剂
人类
一个酪氨酸蛋白激酶受体UFO
抑制剂
人类
一个ALK酪氨酸激酶受体
抑制剂
人类
N5 -羟色胺受体
抑制剂
人类
吸收

在临床前试验中,口服给药2小时后观察到gilteritinib的最大血药浓度,4-8小时后观察到最大瘤内浓度。最大浓度和AUC随剂量的变化而变化,分别为374 ng/ml和6943 ng.h/ml。6稳态血浆水平在给药15天内达到约10倍的生物积累。9

据报道,人类在禁食状态下的最长时间为4-6小时。在tmax延迟2小时的情况下,同时摄入高脂肪食物,Cmax和AUC分别降低26%和10%。10

分布量

估计中心和周边的表观分布体积分别为1092升和1100升。这个值表明组织分布广泛。10

蛋白结合

据报道,Gilteritinib与血浆蛋白高度结合,占剂量的94%。从这个比例来看,主要结合蛋白是血清白蛋白。10

新陈代谢

Gilteritinib主要通过CYP3A4的活性在肝脏中代谢。它的代谢是由n脱烷基和氧化反应驱动的,形成代谢产物M17, M16和M10。从血药浓度看,主要形式为原药。11

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消除路线

从给药剂量来看,吉特列替尼主要通过粪便排出,占给药剂量的64.5%,16.4%的吉特列替尼以原药或其代谢物的形式从尿液中回收。11

半衰期

据报道,gilteritinib的中位半衰期约为45-159小时。9

间隙

gilteritinib的估计清除率为14.85 L/h。10

的不利影响
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毒性

Gilteritinib在中国仓鼠肺细胞的细菌诱变试验中未见致突变作用,在像差试验中也未见致裂作用。但对小鼠骨髓微核诱导、睾丸生殖细胞变性坏死、精子巨细胞形成、附睾管上皮单细胞坏死均有阳性反应。标签

通路
不可用
药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
没有医疗保健提供者的帮助,不应解释此信息。如果您认为您正在经历交互,请立即与医疗保健提供者联系。没有交互并不一定意味着没有交互存在。
药物 交互
Abaloparatide 阿巴巴拉肽与吉特替尼合用可降低疗效。
Abametapir Gilteritinib与Abametapir合用可提高血清浓度。
Abatacept 吉特替尼与阿巴替普合用可提高其代谢。
Abemaciclib 阿贝马iclib与吉列替尼合用可减少其排泄。
Abrocitinib 吉特替尼与阿布罗替尼合用可提高血清浓度。
Acalabrutinib 阿卡拉布替尼与吉列替尼合用可降低其代谢。
苊香豆醇 与吉特替尼合用可降低棘豆蔻醇的代谢。
对乙酰氨基酚 对乙酰氨基酚与吉特替尼合用可提高血清浓度。
乙酰唑胺 吉特替尼与乙酰唑胺合用可降低其代谢。
乙酰胆碱 Gilteritinib与乙酰胆碱合用可增加不良反应的风险或严重程度。
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食物相互作用
  • 避免葡萄柚产品。葡萄柚抑制CYP3A代谢,可能使吉特替尼的血药浓度升高。
  • 不要吃圣约翰草。该药诱导CYP3A4和p-糖蛋白,可能降低吉特替尼的血清浓度。
  • 每天在同一时间服用。
  • 带或不带食物服用。

产品

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产品的成分
成分 UNII 中科院 InChI关键
Gilteritinib延胡索酸酯 5 rzz0z1gjt 1254053-84-3 UJOUWHLYTQFUCU-WXXKFALUSA-N
品牌处方产品
的名字 剂量 强度 路线 贴标机 市场开始 营销结束 地区 图像
Xospata 涂膜片剂 40毫克 口服 安斯泰来制药欧洲公司 2021-01-12 不适用 欧盟旗帜
Xospata 平板电脑 40毫克 口服 安斯泰来制药公司 2020-02-03 不适用 加拿大的国旗
Xospata 平板电脑 40毫克/ 1 口服 安斯泰来制药美国公司 2018-11-29 不适用 美国国旗

类别

ATC代码
Gilteritinib
药物类别
化学分类所提供的Classyfire
描述
这种化合物属于苯基哌啶类有机化合物。这些是含有苯基哌啶骨架的化合物,由哌啶与苯基结合而成。
王国
有机化合物
超类
Organoheterocyclic化合物
哌啶
子课
Phenylpiperidines
直接父
Phenylpiperidines
选择父母
Pyrazinecarboxamides/Aminophenyl醚/Methoxyanilines/2-heteroaryl甲酰胺/含苯氧基的化合物/苯甲醚/茴香醚/Dialkylarylamines/烷基芳基醚/二次alkylarylamines
展示更多15个
1, 4-diazinane/2-heteroaryl甲酰胺/4-aminopiperidine/烷基芳基醚//氨基酸或衍生物/Aminophenyl醚/Aminopyrazine/苯胺或取代苯胺/苯甲醚
再展示36个
分子框架
芳香杂单环化合物
外部描述符
不可用
受影响的生物
  • 人类

化学标识符

UNII
66年d92mgc8m
化学文摘号
1254053-43-4
InChI关键
GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N
InChI
InChI = 1 s / C29H44N8O3 c1-4-23-28(31-20-9-17-40-18-10-20) 34-29(26(33-23) 27日(30)38)32-21-5-6-24 (25 (19)39-3)37-11-7-22 (8-12-37)37-11-7-22 (2)37-11-7-22 / h5-6, 19日至20日,22 h, 4, 7-18H2, 1-3H3, (H2, 30岁,38)(H2、31、32、34)
国际命名
6-ethyl-3 ({3-methoxy-4 - [4 - (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl]苯基}氨基)5 - [(oxan-4-yl)氨基]pyrazine-2-carboxamide
微笑
CCC1 C = C (NC2CCOCC2) N = (NC2 = CC = C (N3CCC (CC3) N3CCN (C) CC3) C (OC) = C2) C (= N1) C = O (N)

参考文献

一般引用
  1. Stone RM:哪种FLT3抑制剂最有前途?临床血液病最佳实践。2018年12月31日(4):401-404。doi: 10.1016 / j.beha.2018.09.008。Epub 2018年9月20日[文章
  2. Fathi AT, Chen YB: FLT3抑制剂在FLT3突变急性髓系白血病中的作用。中华血液病杂志2017年04月98(4):330-336。doi: 10.1111 / ejh.12841。Epub 2017 1月19日。[文章
  3. Antar A, Otrock ZK, el - chekh J, kharvan - dabaja MA, Battipaglia G, Mahfouz R, Mohty M, Bazarbachi A: FLT3在AML中的抑制作用:索拉非尼的重点研究。《骨髓移植》2017年3月52日(3):344-351。doi: 10.1038 / bmt.2016.251。Epub 2016年10月24日[文章
  4. ASP2215的初步数据:急性髓系白血病患者的耐受性和疗效。Future Oncol. 2015 9月11日(18):2499-501。doi: 10.2217 / fon.15.188。Epub 2015年8月17日[文章
  5. Lee LY, Hernandez D, Rajkhowa T, Smith SC, Raman JR, Nguyen B, Small D, Levis M:下一代FLT3抑制剂gilteritinib的临床前研究。血。2017年1月12日;129(2):257-260。doi: 10.1182 /血液- 2016 - 10 - 745133。Epub 2016年12月1日[文章
  6. Mori M, Kaneko N, Ueno Y, Yamada M, Tanaka R, Saito R, Shimada I, Mori K, Kuromitsu S: FLT3/AXL抑制剂Gilteritinib在FLT3突变急性髓系白血病小鼠模型中显示抗白血病活性。投资新药。2017年10月35(5):556-565。doi: 10.1007 / s10637 - 017 - 0470 - z。Epub 2017 5月17日。[文章
  7. 食品及药物管理局新闻[链接
  8. 国家卫生研究院(链接
  9. 美国临床肿瘤学会[链接
  10. 临床试验[链接
  11. 临床试验[链接
PubChem化合物
49803313
PubChem物质
347828438
ChemSpider
32055842
BindingDB
144315
RxNav
2105806
ChEBI
145372
ChEMBL
CHEMBL3301622
ZINC000113476229
PDBe配体
C6F
维基百科
AXL_receptor_tyrosine_kinase
PDB项
6 jqr/7有所

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
阶段 状态 目的 条件
3. 主动不招聘 治疗 急性髓系白血病(AML) 2
3. 主动不招聘 治疗 急性髓系白血病(AML)/伴有fms样酪氨酸激酶(FLT3)突变的急性髓系白血病 1
3. 主动不招聘 治疗 伴有fms样酪氨酸激酶(FLT3)突变的急性髓系白血病 1
3. 招聘 治疗 急性髓系白血病(AML) 1
3. 招聘 治疗 急性髓系白血病(AML)/骨髓增生异常综合征伴过度增生-2 1
2 主动不招聘 治疗 急性髓系白血病(AML)/伴有fms样酪氨酸激酶(FLT3) /内部串联复制(ITD)突变的急性髓系白血病 1
2 尚未招聘 治疗 急性髓系白血病(AML) 1
2 招聘 治疗 急性双表型白血病(ABL)/急性髓系白血病(AML)/急性,复发性髓系白血病/慢性骨髓性白血病,BCR-ABL1阳性/骨髓有核细胞的10%或更多/杀伤10%或以上的外周血白细胞/德新生骨髓增生异常综合征/骨髓增生异常综合征(MDS)/骨髓增生异常综合征,既往治疗/复发性慢性骨髓性白血病,BCR-ABL1阳性/难治性急性髓系白血病/难治性慢性骨髓性白血病,BCR-ABL1阳性/继发性急性髓系白血病(Secondary AML, sAML)/未经治疗的成人急性髓系白血病 1
2 招聘 治疗 急性髓系白血病(AML) 1
1 主动不招聘 基础科学 Gilteritinib/肾功能受损/正常肾功能/ASP2215的药代动力学 1

药物经济学

制造商
不可用
外包商
不可用
剂型
形式 路线 强度
平板电脑 口服 40毫克
平板电脑 口服 40毫克/ 1
涂膜片剂 口服 40毫克
价格
不可用
专利
专利号 儿科扩展 批准 到期(估计) 地区
US9487491 没有 2016-11-08 2030-07-28 美国国旗
US8969336 没有 2015-03-03 2031-01-27 美国国旗
US10786500 没有 2020-09-29 2036-07-01 美国国旗

属性

状态
固体
实验属性
财产 价值
沸点(°C) 696摄氏度,760毫米汞柱 “化学物质”
水溶度 < 1毫克/毫升 “化学物质”
logP 4.35 “化学物质”
预测性能
财产 价值
水溶度 0.0223毫克/毫升 ALOGPS
logP 3.51 ALOGPS
logP 2.79 ChemAxon
日志 -4.4 ALOGPS
pKa(最强酸性) 14.21 ChemAxon
pKa(最强基础) 8.47 ChemAxon
生理上的电荷 1 ChemAxon
氢受体数量 10 ChemAxon
氢供体数 3. ChemAxon
极表面积 121.112 ChemAxon
可旋转键数 9 ChemAxon
折射性 159.84米3.·摩尔-1 ChemAxon
极化率 62.923. ChemAxon
环数 5 ChemAxon
生物利用度 1 ChemAxon
五人法则 没有 ChemAxon
Ghose用过滤器 没有 ChemAxon
Veber法则 没有 ChemAxon
MDDR-like规则 是的 ChemAxon
ADMET预测特征
不可用

光谱

质谱仪(NIST)
不可用
光谱
光谱 光谱类型 飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V,阳性(带注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 20V,阳性(带注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 40V,阳性(带注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 10V,阴性(带注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 20V,阴性(带注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 40V,阴性(带注释) 预测质/女士 不可用

目标

建立、预测和验证机器学习模型
使用我们的结构化和循证数据集开启新
洞察和加速药物研究。必威国际app
了解更多
利用我们的结构化和循证数据集,解锁新的见解,加速药物研究。必威国际app
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种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
是的
行动
抑制剂
通用函数
血管内皮生长因子激活的受体活性
特定的功能
酪氨酸蛋白激酶作为细胞因子FLT3LG的细胞表面受体,调节造血祖细胞和树突状细胞的分化、增殖和存活……
基因名字
FLT3
Uniprot ID
P36888
Uniprot名字
受体型酪氨酸蛋白激酶FLT3
分子量
112902.51哒
参考文献
  1. Antar A, Otrock ZK, el - chekh J, kharvan - dabaja MA, Battipaglia G, Mahfouz R, Mohty M, Bazarbachi A: FLT3在AML中的抑制作用:索拉非尼的重点研究。《骨髓移植》2017年3月52日(3):344-351。doi: 10.1038 / bmt.2016.251。Epub 2016年10月24日[文章
  2. ASP2215的初步数据:急性髓系白血病患者的耐受性和疗效。Future Oncol. 2015 9月11日(18):2499-501。doi: 10.2217 / fon.15.188。Epub 2015年8月17日[文章
  3. Mori M, Kaneko N, Ueno Y, Yamada M, Tanaka R, Saito R, Shimada I, Mori K, Kuromitsu S: FLT3/AXL抑制剂Gilteritinib在FLT3突变急性髓系白血病小鼠模型中显示抗白血病活性。投资新药。2017年10月35(5):556-565。doi: 10.1007 / s10637 - 017 - 0470 - z。Epub 2017 5月17日。[文章
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
是的
行动
抑制剂
通用函数
受体酪氨酸激酶,通过结合生长因子GAS6将信号从细胞外基质转导到细胞质,从而调节许多生理过程,包括细胞生存,细胞增殖,迁移和分化。配体结合在细胞表面诱导AXL的二聚和自磷酸化。配体激活后,ALX结合并诱导pi3激酶亚基PIK3R1、PIK3R2和PIK3R3的酪氨酸磷酸化;还包括GRB2、PLCG1、LCK和PTPN11。AXL的其他下游候选底物有CBL、NCK2、SOCS1和TNS2。由AXL募集GRB2和磷脂酰肌醇3激酶调控亚基导致AKT激酶的下游激活。GAS6/AXL信号通路在酸化过程中通过防止凋亡而在内皮细胞存活、人类自然杀伤细胞发育过程中优化细胞因子信号传递、肝脏再生、促性腺激素释放激素神经元存活和迁移、血小板激活或调节血栓反应等过程中发挥作用。在抑制toll样受体(TLRs)介导的先天免疫反应中也发挥重要作用。
特定的功能
Atp结合
基因名字
Uniprot ID
P30530
Uniprot名字
酪氨酸蛋白激酶受体UFO
分子量
98335.965哒
参考文献
  1. Antar A, Otrock ZK, el - chekh J, kharvan - dabaja MA, Battipaglia G, Mahfouz R, Mohty M, Bazarbachi A: FLT3在AML中的抑制作用:索拉非尼的重点研究。《骨髓移植》2017年3月52日(3):344-351。doi: 10.1038 / bmt.2016.251。Epub 2016年10月24日[文章
  2. ASP2215的初步数据:急性髓系白血病患者的耐受性和疗效。Future Oncol. 2015 9月11日(18):2499-501。doi: 10.2217 / fon.15.188。Epub 2015年8月17日[文章
  3. Mori M, Kaneko N, Ueno Y, Yamada M, Tanaka R, Saito R, Shimada I, Mori K, Kuromitsu S: FLT3/AXL抑制剂Gilteritinib在FLT3突变急性髓系白血病小鼠模型中显示抗白血病活性。投资新药。2017年10月35(5):556-565。doi: 10.1007 / s10637 - 017 - 0470 - z。Epub 2017 5月17日。[文章
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
是的
行动
抑制剂
通用函数
跨膜受体蛋白酪氨酸激酶活性
特定的功能
神经元孤儿受体酪氨酸激酶在中枢和外周神经系统的特定区域具有本质和短暂的表达,在脑缺血发生过程中起着重要作用。
基因名字
碱性
Uniprot ID
Q9UM73
Uniprot名字
ALK酪氨酸激酶受体
分子量
176440.535哒
参考文献
  1. Antar A, Otrock ZK, el - chekh J, kharvan - dabaja MA, Battipaglia G, Mahfouz R, Mohty M, Bazarbachi A: FLT3在AML中的抑制作用:索拉非尼的重点研究。《骨髓移植》2017年3月52日(3):344-351。doi: 10.1038 / bmt.2016.251。Epub 2016年10月24日[文章
  2. ASP2215的初步数据:急性髓系白血病患者的耐受性和疗效。Future Oncol. 2015 9月11日(18):2499-501。doi: 10.2217 / fon.15.188。Epub 2015年8月17日[文章
  3. Mori M, Kaneko N, Ueno Y, Yamada M, Tanaka R, Saito R, Shimada I, Mori K, Kuromitsu S: FLT3/AXL抑制剂Gilteritinib在FLT3突变急性髓系白血病小鼠模型中显示抗白血病活性。投资新药。2017年10月35(5):556-565。doi: 10.1007 / s10637 - 017 - 0470 - z。Epub 2017 5月17日。[文章
种类
蛋白质组
生物
人类
药理作用
没有
行动
抑制剂
通用函数
血清素受体活性
特定的功能
g蛋白偶联受体5-羟色胺(血清素)。也可作为各种药物和精神活性物质的受体。配体结合导致构象改变,触发…

组件:

种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
底物
通用函数
维生素d3 25-羟化酶活性
特定的功能
细胞色素P450是一组血红素硫代单加氧酶。在肝脏微粒体中,这种酶参与nadph依赖性的电子传递途径。它进行各种氧化反应…
基因名字
CYP3A4
Uniprot ID
P08684
Uniprot名字
细胞色素P450 3A4
分子量
57342.67哒
参考文献
  1. James AJ, Smith CC, Litzow M, Perl AE, Altman JK, Shepard D, Kadokura T, Souda K, Patton M, Lu Z, Liu C, Moy S, Levis MJ, Bahceci E:新型FLT-3酪氨酸激酶抑制剂Gilteritinib的药代动力学分析。2020年10月;59(10):1273-1290。doi: 10.1007 / s40262 - 020 - 00888 - w。[文章
  2. 临床试验[链接

航空公司

种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
粘结剂
通用函数
有毒物质结合
特定的功能
血清白蛋白是血浆的主要蛋白质,对水、Ca(2+)、Na(+)、K(+)、脂肪酸、激素、胆红素和药物具有良好的结合能力。它的主要功能是调节胶体…
基因名字
铝青铜
Uniprot ID
P02768
Uniprot名字
血清白蛋白
分子量
69365.94哒
参考文献
  1. 临床试验[链接

转运蛋白

种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
底物
通用函数
外源生物转运atp酶活性
特定的功能
能量依赖的外排泵负责减少多药耐药细胞中的药物积累。
基因名字
ABCB1
Uniprot ID
P08183
Uniprot名字
多药耐药蛋白1
分子量
141477.255哒
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
抑制剂
通用函数
一价阳离子:质子反转运蛋白活性
特定的功能
四乙胺(TEA)、1-甲基-4-苯基吡啶(MPP)、甲咪替丁、n -甲基烟酰胺(NMN)、二甲双胍、肌酐、胍、普鲁卡因酰胺、拓泊替康、雌酮磺脂等的溶质转运体。
基因名字
SLC47A1
Uniprot ID
Q96FL8
Uniprot名字
多药与毒素挤压蛋白1
分子量
61921.585哒
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
抑制剂
通用函数
外源生物转运atp酶活性
特定的功能
高容量尿酸出口在肾脏和肾外尿酸排泄功能。在卟啉稳态中起作用,因为它能够调节原卟啉IX (PPIX)的输出。
基因名字
ABCG2
Uniprot ID
Q9UNQ0
Uniprot名字
atp结合盒亚族G成员2
分子量
72313.47哒
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
没有
行动
抑制剂
通用函数
二级活性有机阳离子跨膜转运活性
特定的功能
可转移一系列具有不同结构和分子量的有机阳离子,包括模型化合物1-甲基-4-苯基吡啶(MPP),四乙基铵(TEA), n -1-甲基镍。
基因名字
SLC22A1
Uniprot ID
O15245
Uniprot名字
溶质载体家族22个成员
分子量
61153.345哒

药物创建于2016年10月20日21:26 /更新于2022年9月20日00:04