Glasdegib

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总结

Glasdegib是一种超音刺猬受体抑制剂，用于治疗75岁以上不能接受强化疗的新诊断急性髓系白血病患者。

品牌名称

Daurismo

通用名称

Glasdegib

DrugBank加入数量

DB11978

背景

Glasdegib，也被称为PF-04449913，是一种选择在苯并咪唑组下的小分子hedgehog信号抑制剂。在早期的研究中，苯并咪必威国际app唑作为一类分子量低、抑制活性强、功能不稳定的抑制剂引起了人们的广泛关注。这组化合物的巨大亲脂性引起了进一步修饰的兴趣。该分析得出结论，对氰脲的存在具有良好的物理化学和药代动力学性能，glasdegib由此开发。¹

Glasdegib由辉瑞公司开发，并于2018年11月21日获FDA批准用于治疗急性髓系白血病。⁸

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

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重量

平均:374.448
单一同位素的:374.185509352

化学公式

C₂₁H₂₂N₆O

同义词

• Glasdegib

外部id

• PF 04449913
• pf - 04449913
• pf - 4449913

药理学

指示

Glasdegib联合阿糖胞苷用于75岁以上新诊断的急性髓系白血病的成人患者，或有排除强化诱导化疗的共病的患者。⁶

急性髓系白血病的特征是产生异常的成髓细胞、红细胞或血小板。它被认为是一种血液和骨髓癌症，是成年人最常见的急性白血病类型。⁷

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
通过基于证据和结构化的数据集。

看看

使用结构化数据集构建、训练和验证预测性机器学习模型。

看看

相关条件

• 急性髓系白血病(AML)

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的不良药物事件

改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。

了解更多

避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

在临床前研究中，glasdegib显著降低了异种移植模型中的白血病干细胞负荷，并减少了表达白血病干细胞标记物的细胞群。²

在临床试验中，glasdegib在皮肤中显著下调了超过80%的胶质瘤相关转录调控因子GL11的表达。在同一项研究中，8%的急性髓系白血病患者实现了形态学上的完全缓解，31%的患者达到了病情稳定状态。²

最新的临床试验证明，glasdegib的总生存期为8.3个月，几乎是接受低剂量阿糖胞苷治疗的患者的两倍。同样，也有报道称，glasdegib患者的QTc延长是剂量依赖性的。⁶

的作用机制

Glasdegib是一种通过与smoothened (SMO)受体结合而起作用的hedgehog信号通路的强效选择性抑制剂。¹

hedgehog信号通路参与神经和皮肤干细胞的维护。在该通路中，特定配体与跨膜受体补丁(PTCH1)结合，可激活转录调控因子GL11、GL12，并通过smom介导的信号通路调节基因表达。hedgehog途径的异常激活被认为与慢性髓系白血病、成神经管细胞瘤和基底细胞癌的发病机制有关，因为该途径的修饰将产生高增殖状态。^3.

目标	行动	生物
一个平和同族体	抑制剂	人类

吸收

Glasdegib具有剂量-比例药代动力学曲线，可通过存在广泛的剂量-比例最大血浆浓度观察到。在本研究中，剂量为50 mg时，达到最大浓度321 ng/ml的中位时间为4小时，AUC为9587 ng.h/ml。²据报道，glasdegib的口服生物利用度为55%。¹

在50 mg的多剂量研究中，Cmax、tmax和AUC分别为542 ng/ml、4 h和9310 ng.h/ml。在同一项研究中，稳定状态下的平均浓度为388 ng/ml。²

glasdegib的吸收率可以通过摄入高脂肪、高热量的食物来调整。^标签

的体积分布

Glasdegib报告50 mg剂量下的分布体积为225升。²

蛋白结合

据报道，Glasdegib有91%的蛋白结合，这是由于其高亲脂性的特征。⁵

新陈代谢

口服给药后，glasdegib主要由CYP3A4代谢，少量CYP2C8和UGT1A9参与代谢。血浆中不变的glasdegib只占给药剂量的69%。⁴

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• Glasdegib
  • Glasdegib M1
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    • Glasdegib M10
  • Glasdegib M8
  • Glasdegib M6
  • Glasdegib M11公路
  • Glasdegib M4

路线的消除

从glasdegib的给药剂量看，尿液中消除49%，其中17%以不变形式排出，而42%在粪便中消除，其中20%为不变形式。⁴

半衰期

据报道，glasdegib的半衰期为17.4小时。⁵

间隙

据报道，50 mg glasdegib的清除率为5.22升/小时。²

的不利影响

改善决策支持和研究成果必威国际app

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，发生率。

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毒性

Glasdegib在细菌反向突变试验中没有诱变作用，也没有致裂作用在体外染色体畸变分析。在生育研究中，glasdegib有可能损害男性的生殖功能，因为它会产生睾丸变化，如精子下发生。^标签

过量服用glasdegib起始于640毫克/天，表现为恶心、呕吐、脱水、疲劳和头晕。如服药过量，建议对症治疗和心电监护。^标签

据报道，三乙酸乙酯给药后大鼠口服LD50为3000 mg/kg。⁹

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abametapir	Glasdegib与阿巴他韦合用可提高血清浓度。
Abatacept	Glasdegib与Abatacept合用可提高代谢。
Abemaciclib	Abemaciclib与Glasdegib合用可提高血清浓度。
Abiraterone	Glasdegib与阿比特龙联用可降低其代谢。
Abrocitinib	Glasdegib与阿布罗替尼合用可提高血清浓度。
Acrivastine	当Acrivastine与Glasdegib合用时，QTc延长的风险或严重程度会增加。
无环鸟苷	阿昔洛韦与Glasdegib合用可减少其排泄。
Adalimumab	Glasdegib与阿达木单抗合用可提高代谢。
腺苷	当腺苷与Glasdegib联合使用时，QTc延长的风险或严重程度会增加。
Afatinib	阿法替尼与Glasdegib合用可提高血清浓度。

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食物相互作用

• 不要吃圣约翰草。这种草药可以诱导CYP3A代谢，并可能降低血清glasdegib水平。
• 每天在同一时间服用。
• 带或不带食物服用。

产品

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Glasdegib盐酸盐	4 y7r3pbo4v	1095173-64-0	OCHAAZGYSAHXOF-LJLRIERRSA-N
Glasdegib顺丁烯二酸盐	TH2EV99S4Z	2030410-25-2	VJCVKWFBWAVYOC-UIXXXISESA-N

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Daurismo	平板电脑	25毫克	口服	辉瑞加拿大城市	2020-08-10	不适用
Daurismo	平板电脑,涂膜	100毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2021-03-16	不适用
Daurismo	平板电脑,涂膜	25毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2021-03-16	不适用
Daurismo	平板电脑,涂膜	100毫克/ 1	口服	辉瑞制药公司	2018-12-10	不适用
Daurismo	平板电脑,涂膜	100毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2021-03-16	不适用
Daurismo	平板电脑	100毫克	口服	辉瑞加拿大城市	2020-08-10	不适用
Daurismo	平板电脑,涂膜	25毫克/ 1	口服	辉瑞制药公司	2018-12-10	不适用
Daurismo	平板电脑,涂膜	25毫克	口服	辉瑞欧洲Ma Eeig	2021-03-16	不适用

类别

ATC代码

L01XX63——Glasdegib

• L01XX -其他抗肿瘤药物
• L01x -其他抗肿瘤药物
• L01 -抗肿瘤药物
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• 酰胺
• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• BCRP / ABCG2抑制剂
• BCRP / ABCG2基质
• 苯衍生物
• 细胞色素P-450 CYP2C8底物
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素p - 450基质
• 刺猬通路抑制剂
• 稠环杂环化合物,
• 最高风险qtc延长剂
• 交配1抑制剂
• 配偶2抑制剂
• 伴侣抑制剂
• 22抑制剂
• 22基板
• QTc延长代理
• 平和受体拮抗剂
• UGT1A9基质

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于n-苯基脲类有机化合物。这些是含有n -苯脲基团的化合物，其结构特征是一个苯基与尿素基团的一个氮原子相连。

王国

有机化合物

超类

苯环型的

类

苯及其取代衍生物

子课

N-phenylureas

直接父

N-phenylureas

选择父母

苯并咪唑/苄腈/Aralkylamines/哌啶/咪唑类/Heteroaromatic化合物/尿素酶/三烷基胺/腈/Azacyclic化合物 /有机氧化物/碳氢化合物的衍生品/羰基化合物

显示三个

基

胺/Aralkylamine/芳香heteropolycyclic化合物/Azacycle/氮杂茂/苯并咪唑/苄腈/甲腈/羰基/氰化物 /Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/咪唑/N-phenylurea/腈/有机氮的化合物/有机氧化/有机氧化合物/Organoheterocyclic化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/哌啶/三级脂肪胺/叔胺/尿素

显示15

分子框架

芳香heteropolycyclic化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

K673DMO5H9

化学文摘号

1095173-27-5

InChI关键

SFNSLLSYNZWZQG-VQIMIIECSA-N

InChI

InChI = 1 s / C21H22N6O / c1-27-11-10-16(世界(28)23-15-8-6-14 (13-22)23-15-8-6-14)19 (27)20-25-17-4-2-3-5-18 (17)26-20 / h2-9, 16日19 H, 10-12H2, 1 h3 (H, 25日,26)(H2, 23日,24日,28)/ t16.1 - 19 - m1 / s1

国际命名

1 - [(2 r, 4 r) 2 - (1 h, 3-benzodiazol-2-yl) 1-methylpiperidin-4-yl] 3 - (4-cyanophenyl)尿素

微笑

CN1CC [C@H] (C [C@@H] 1 C1 = NC2 = CC = CC = C2N1)数控(= O) NC1 = CC = C (C = C1) c# N

参考文献

合成参考

马晓峰，李琼，夏妮娅，等。发现PF-04449913，一种口服生物有效的平滑抑制剂。美国医学会医学化学杂志2012;3(2):106-11。

一般引用

1. Munchhof MJ, Li Q, Shavnya A, Borzillo GV, Boyden TL, Jones CS, LaGreca SD, Martinez-Alsina L, Patel N, Pelletier K, Reiter LA, Robbins MD, Tkalcevic GT:发现一种有效的口服生物有效的平滑抑制剂PF-04449913。ACS医学化学杂志2011 12月21日;3(2):106-11。doi: 10.1021 / ml2002423。2012年2月9日。［文章］
2. Minami Y, Minami H, Miyamoto T, Yoshimoto G, Kobayashi Y, Munakata W, Onishi Y, Kobayashi M, Ikuta M, Chan G, Woolfson A, Ono C, Shaik MN, Fujii Y，郑X, Naoe T: glasdegib (gf -04449913)口服平滑抑制剂在日本特定血液恶性肿瘤患者中的I期研究。癌症科学2017 Aug;108(8):1628-1633。doi: 10.1111 / cas.13285。Epub 2017年6月19日。［文章］
3. Irvine DA, Copland M:靶向hedgehog基因在血液恶性肿瘤中的作用。血。2012年3月8日;119(10):2196-204。doi: 10.1182 /血液- 2011 - 10 - 383752。Epub 2012年1月5日［文章］
4. 林建林，Vaz A, Hee B，梁宇，杨旭，Shaik MN:口服[(14)C]glasdegib (bf -04449913)在健康志愿者体内的代谢、排泄和药代动力学研究。Xenobiotica。2017年12月,47(12):1064 - 1076。doi: 10.1080 / 00498254.2016.1261307。Epub 2017 1月3日。［文章］
5. 贝塞斯达(2006)。药物和哺乳数据库。国家医学图书馆。
6. 食品及药物管理局新闻(链接］
7. 国家卫生研究院(链接］
8. FDA批准药品:Daurismo (glasdegib)口服片剂[链接］
9. 辉瑞Glasdegib产品信息[文件］

外部链接

PubChem化合物

25166913

PubChem物质

347828300

ChemSpider

28518072

BindingDB

50385635

RxNav

2105845

ChEBI

145428

ChEMBL

CHEMBL2043437

锌

ZINC000068251434

维基百科

Glasdegib

FDA的标签

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化学物质

下载 (24.6 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	积极不招聘	治疗	急性髓系白血病(AML)/慢性髓单核细胞白血病/骨髓增生异常综合征(MDS)	1
3.	完成	治疗	急性髓系白血病(AML)	1
3.	招聘	卫生服务研究必威国际app	软组织肉瘤(STS)	1
3.	招聘	治疗	急性髓系白血病(AML)	1
3.	终止	治疗	急性髓系白血病(AML)	1
2	完成	治疗	急性髓系白血病(AML)	1
2	完成	治疗	成人急性髓系白血病缓解期/复发性急性髓系白血病，成人	1
2	完成	治疗	慢性髓单核细胞白血病/骨髓增生异常综合征(MDS)	1
2	招聘	治疗	治疗引起的急性髓性白血病/伴有骨髓增生异常相关改变的急性髓系白血病	1
2	招聘	治疗	成人急性髓系白血病/继发性急性髓系白血病(Secondary AML, sAML)/治疗相关急性髓系白血病	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑	口服	100毫克
平板电脑	口服	25毫克
平板电脑,涂膜	口服	100毫克/ 1
平板电脑,涂膜	口服	100毫克
平板电脑,涂膜	口服	25毫克/ 1
平板电脑,涂膜	口服	25毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8431597	没有	2013-04-30	2028-06-29
US8148401	没有	2012-04-03	2031-01-30
US10414748	没有	2019-09-17	2036-04-13
US11168066	没有	2021-11-09	2036-04-13

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
熔点(°C)	> 214ºC	“化学物质”
沸点(°C)	在214℃分解	“化学物质”
水溶度	0.02 mg/ml(以二氯化氢一水盐的形式)	Munchhof M.等人(2011)。ACS医学化学分会。
logP	2.28	Munchhof M.等人(2011)。ACS医学化学分会。
Caco2渗透率	0.00000598	Munchhof M.等人(2011)。ACS医学化学分会。
pKa	6	Munchhof M.等人(2011)。ACS医学化学分会。

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0469毫克/毫升	ALOGPS
logP	2.68	ALOGPS
logP	2.28	ChemAxon
日志	-3.9	ALOGPS
pKa最强(酸性)	11.39	ChemAxon
pKa最强(基本)	6.67	ChemAxon
生理上的电荷	0	ChemAxon
氢受体数	4	ChemAxon
氢供体数	3.	ChemAxon
极地表面面积	96.842	ChemAxon
可旋转键数	3.	ChemAxon
折射性	108.26米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	40.733.	ChemAxon
数量的戒指	4	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五个原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	是的	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	没有	ChemAxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用

药物创建于2016年10月20日21:07 /更新于2022年8月02日05:13