Pitolisant

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总结

Pitolisant是一种用于治疗成人嗜睡症的组胺H3受体的拮抗剂和逆激动剂。

品牌名称

Wakix

通用名称

Pitolisant

DrugBank加入数量

DB11642

背景

Pitolisant是一种用于治疗1型或2型嗜睡症的组胺H3受体的选择性拮抗剂或反向激动剂。^8，10嗜睡症是一种慢性神经系统疾病，每2000人中就有1人受影响，其特征是白天过度嗜睡、异常的快速眼动睡眠表现、睡眠瘫痪和入睡前幻觉。⁴大约60% -70%的嗜睡症患者经历过猝倒，这是由积极或消极的情绪引发的肌肉张力的突然丧失。¹大脑中的组胺能神经元信号在保持清醒中起着作用;通过阻断组胺自身受体，皮醇化剂增强了组胺能神经元的活性，同时增加了大脑中其他神经递质的信号传递。⁸

在一项针对成年嗜睡症患者的欧洲临床试验中，与安慰剂相比，吡唑酮治疗的Epworth嗜睡量表(ESS)评分有所降低。^3.肿瘤的治疗效果与肿瘤的治疗效果相当莫达非尼．^3.Pitolisant疗法在治疗青春期嗜睡症患者的难治性嗜睡方面也很有效，它降低了ESS评分，增加了平均睡眠起始潜伏期。²患有猝倒症的青少年患者在症状的频率和严重程度上也有轻微改善²；然而，在青少年或儿科患者中使用吡唑啉剂的安全性尚未得到证实。2016年，EMA批准了口服吡唑啉酮在商品名Wakix下销售⁷用于治疗嗜睡症伴或不伴昏倒。⁸FDA于2019年批准使用吡唑酮类药物治疗与成人嗜睡症相关的日间过度嗜睡(EDS)。¹⁰

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

凝胶结构(DB11642)

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重量

平均:295.85
单一同位素的:295.1702922

化学公式

C₁₇H₂₆ClNO

同义词

• Pitolisant

外部id

• bf - 2.649
• bf - 2649
• BF2.649

药理学

指示

匹托松用于治疗伴有或不伴有猝倒的嗜睡症⁸成年嗜睡症患者白天嗜睡过多。¹⁰

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
通过基于证据和结构化的数据集。

看看

使用结构化数据集构建、训练和验证预测性机器学习模型。

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相关条件

• 嗜睡症和猝倒
• 嗜睡症没有昏倒
• 睡意,白天

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的不良药物事件

改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

皮托松通过增强中枢神经系统的组胺能信号，促进嗜睡症患者的觉醒。它不显著地与H1, H2或H4受体结合。¹⁰在存在或不存在猝睡症的嗜睡症患者中，pitolisant的治疗与清醒水平和持续时间的改善有关，并通过维持清醒能力的客观衡量(如清醒维持测试(MWT)和埃普沃斯嗜睡量表(ESS)评分)和注意力(如持续注意反应任务(SART))评估白天警觉性。⁸吡托松还能改善嗜睡症相关猝倒的发生频率和严重程度。¹Pitolisant作为hERG通道的阻滞剂。在两项QT间期研究中，超治疗剂量(治疗剂量的3-6倍，即108 mg至216 mg)的吡唑醇可导致轻度至中度QTc间隔(10-13 ms)延长。⁸

的作用机制

组胺能神经元的信号在激活唤醒系统中起着关键作用，并广泛投射到整个大脑⁸通过激活食欲素受体。¹嗜睡症的特征是食欲素或下丘脑泌素的神经传递不足，这是位于下丘脑外侧的神经元释放的兴奋性肽。这些神经元投射到胺能神经元，如组胺能或去甲肾上腺素能神经元，负责食欲素的作用和控制清醒。⁴组胺H3受体是突触前抑制性自身受体⁶它们位于大脑皮层，下丘脑，海马体和基底神经节。⁵H3受体促进突触末端组胺的再摄取，并进一步减弱组胺向突触的释放。⁴通过阻断H3自身受体和增加突触上的组胺递质水平，皮醇化剂增强了组胺能神经元的活性并促进觉醒。⁸在H3受体上的反激动作用也导致内源性组胺的合成和释放超过基础水平。⁴

Pitolisant作为高亲和力竞争拮抗剂(Ki 0.16 nM)和逆激动剂(EC50 1.5 nM)作用于人类H3受体¹并在突触前水平介导其药理作用。⁵它被认为与H3受体的拮抗剂结合位点结合，该位点位于细胞外环下方的跨膜核内。哌啶在跨膜段与Glu206形成盐桥，Tyr374的羟基与哌啶中心氧成h键。⁴与其他组胺受体亚型相比，靶向剂对H3受体表现出较高的选择性。皮托松还通过增加神经递质的水平调节乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺在大脑中的释放，但不增加层状复合体(包括伏隔核)中的多巴胺释放。⁸在较低的纳摩尔浓度下，pittolisant在H3受体上起到逆激动剂的作用，增强内源性组胺在基础水平上的释放。⁴

目标	行动	生物
一个组胺H3受体	拮抗剂 反向激动剂	人类
N钾电压门控通道亚族H成员2	拦截器	人类

吸收

口服给药后，皮托醇迅速且吸收良好，导致90%的药物被吸收。¹⁰在接受20mg口服剂量的健康个体中，Cmax约为30ng /mL。⁴口服皮托剂35.6 mg / d后，平均稳态Cmax和AUC分别为73 ng/mL和812 ngxhr/mL。¹⁰Tmax通常在给药后约3小时达到。⁸重复给药后，给药5-6天后达到稳态血药浓度，但据报道达到稳态时间的个体间变异很大。⁸凝胶剂的绝对生物利用度尚未确定。⁹

的体积分布

健康成年男性在单次或多次口服剂量为1至240 mg的吡唑啉后，表观分布容积(V/F)在1100至2825 L之间。⁹据认为，皮tolisant在红细胞和血浆之间分布均匀。⁸在大鼠和猴子静脉给药后，稳定状态下的表观Vd大约是全身水分的10倍。⁹Pitolisant通过血脑屏障和胎盘，在大鼠的牛奶中发现。⁹

蛋白结合

血清蛋白结合率约为91% ~ 96%。¹⁰pittolisant主要与血清白蛋白和α -1糖蛋白结合。¹²

新陈代谢

在肝脏中，哌啶醇主要由CYP2D6代谢，较少由CYP3A4代谢。主要的非共轭代谢物是BP2.941 (n-氧化哌啶)和BP2.951(5-氨基戊酸)。⁸代谢物可以进一步与甘氨酸或葡萄糖醛酸结合，并被氧化到最小程度。⁹大部分的代谢物不会保留相当大的药理活性。¹⁰还鉴定出了几种共轭代谢物;主要的共轭失活代谢物是o -脱烷基化去饱和沥青胶的酸代谢物甘氨酸共轭物和单羟基去饱和沥青胶的酮代谢物葡醛酸酯共轭物。⁸

由于其在肝脏中的广泛代谢，在肝功能受损的情况下，全身暴露于吡唑醇的不良事件可能会升高。中度肝损害患者建议调整吡唑醇的剂量。¹⁰

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• Pitolisant
  • BP2.941
  • BP2.951

路线的消除

在肝脏代谢后，约63%的完全清除通过肾脏排泄进入尿液，作为不活跃的非结合代谢物BP2.951和甘氨酸结合代谢物。⁸约25%的给药总剂量通过过期空气作为代谢物排出体外，一小部分(<3%)的药物可在粪便中回收。⁸

半衰期

Pitolisant的血浆半衰期为10-12小时。⁸单次给药35.6 mg后，凝胶的中位半衰期约为20小时。¹⁰

间隙

单次给药35.6 mg后，皮托醇的表观口腔清除率(CL/F)为43.9 L/hr。¹⁰清除率预计会随着年龄的增加而降低。⁹

的不利影响

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有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，发生率。

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毒性

吡唑酮过量的症状可能包括头痛、失眠、易怒、恶心和腹痛。如果过量，建议住院并监测生命功能。目前还没有明确的解药。⁸

小鼠1个月，大鼠6个月，猴子9个月，无不良反应水平(NOAEL)分别为75、30和12 mg/kg/day, p.o。⁸在艾姆斯试验中未发现皮托胶具有遗传毒性，在小鼠和大鼠致癌性研究中也未发现其致癌性。⁹在兔和大鼠致畸性研究中，母体高毒性剂量导致精子形态异常和运动能力下降，但对雄性大鼠的生育指标无显著影响。它还降低了雌性大鼠的活胚率和增加着床后损失。观察到产后发育的延迟。⁸

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

没有医疗保健提供者的帮助，不应解释此信息。如果您认为您正在经历交互，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互并不一定意味着没有交互存在。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
1, 2-Benzodiazepine	与吡托松联合使用可降低血清中1,2-苯二氮卓的浓度。
Abacavir	阿巴卡韦可降低吡托立松的排泄率，导致血清水平升高。
Abametapir	与阿维他匹合用可提高吡唑醇的血清浓度。
Abatacept	与阿巴替普合用可提高吡唑醇的代谢。
Abemaciclib	阿比马iclib与吡托松联合使用可降低血清浓度。
Abiraterone	阿比特龙与吡唑啉酯合用可降低血清浓度。
Acalabrutinib	阿卡拉布鲁替尼与吡唑啉联合使用可降低血清浓度。
醋丁洛尔	乙酰丁醇可增加皮托胶的qtc延长活性。
Aceclofenac	当乙酰氯芬酸与皮托松联合使用时，不良反应的风险或严重程度会增加。
Acemetacin	当阿西美辛与匹托松联合使用时，不良反应的风险或严重程度会增加。

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食物相互作用

• 不要吃圣约翰草。这种草药可以诱导CYP3A代谢，并可能降低血清中吡喃酮的水平。联合给药时可能需要调整剂量。
• 带或不带食物服用。高脂肪膳食对药物的药代动力学没有临床显著影响。

产品

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产品的成分

成分	UNII	中科院	InChI关键
Pitolisant盐酸盐	YV33CH63HI	903576-44-3	XLFKECRRMPOAQS-UHFFFAOYSA-N

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Ozawade	平板电脑,涂膜	17.8毫克	口服	Bioprojet制药	2021-10-25	不适用
Ozawade	平板电脑,涂膜	4.45毫克	口服	Bioprojet制药	2022-06-06	不适用
Ozawade	平板电脑,涂膜	4.45毫克	口服	Bioprojet制药	2021-10-25	不适用
Ozawade	平板电脑,涂膜	17.8毫克	口服	Bioprojet制药	2021-10-25	不适用
Wakix	平板电脑,涂膜	17.8毫克/ 1	口服	和谐生物科学有限公司	2019-08-14	不适用
Wakix	平板电脑,涂膜	18毫克	口服	Bioprojet制药	2016-09-08	不适用
Wakix	平板电脑	20毫克	口服	Endo企业有限公司	2021-12-31	不适用
Wakix	平板电脑,涂膜	4.45毫克/ 1	口服	和谐生物科学有限公司	2019-08-14	不适用
Wakix	平板电脑,涂膜	18毫克	口服	Bioprojet制药	2020-12-16	不适用
Wakix	平板电脑,涂膜	4.5毫克	口服	Bioprojet制药	2016-09-08	不适用

类别

ATC代码

N07XX11——Pitolisant

• N07XX -其他神经系统药物
• N07x -其他神经系统药物
• N07 -其他神经系统药物
• N神经系统

药物类别

• 细胞色素P-450 CYP1A2诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP1A2诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2D6抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2D6抑制剂(中度)
• 细胞色素P-450 CYP2D6底物
• 细胞色素P-450 CYP3A诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素p - 450cyp3a4诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂(弱)
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450酶诱导剂
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 细胞色素p - 450基质
• 引起无意光敏的药物
• 主要由肾脏排泄的药物
• 组胺拮抗剂
• 组胺H3拮抗剂
• 组胺-3 (H3)受体拮抗剂/反向激动剂
• 中等风险qtc延长剂
• 神经系统
• OCT1抑制剂
• Photosensitizing代理
• QTc延长代理
• 受体,组胺H3

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于氯苯类有机化合物。这些化合物含有一个或多个氯原子连接到苯部分。

王国

有机化合物

超类

苯环型的

类

苯及其取代衍生物

子课

Halobenzenes

直接父

氯苯

选择父母

哌啶/芳基氯化物/三烷基胺/二烷基醚/Azacyclic化合物/Organochlorides/碳氢化合物的衍生品

基

胺/芳香heteromonocyclic化合物/芳基氯/芳基卤化物/Azacycle/氯苯/二烷基醚/醚/碳氢化合物的衍生物/有机氮的化合物

分子框架

芳香heteromonocyclic化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

4 bc83l4piy

化学文摘号

362665-56-3

InChI关键

NNACHAUCXXVJSP-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C17H26ClNO c18-17-9-7-16 (8-10-17) 6-4-14-20-15-5-13-19-11-2-1-3-12-19 / h7-10H 11-15H2 1 - 6

国际命名

1 - {3 - (3 - (4-chlorophenyl)丙氧基)丙基}哌啶

微笑

期货= CC = C (CCCOCCCN2CCCCC2) C = C1

参考文献

一般引用

1. Calik MW:治疗嗜睡症的最新进展:匹托松药的临床疗效。2017年4月26日;9:127-133。doi: 10.2147 / NSS.S103462。eCollection 2017。［文章］
2. Inocente C, Arnulf I, Bastuji H, Thibault-Stoll A, Raoux A, Reimao R, Lin JS, Franco P:一种组胺H3受体逆激动剂:治疗难治性嗜睡的青少年猝睡症的替代兴奋剂。临床神经药典杂志。2012年3 - 4月35(2):55-60。doi: 10.1097 / WNF.0b013e318246879d。［文章］
3. Dauvilliers Y, Bassetti C, Lammers GJ, Arnulf I, Mayer G, Rodenbeck A, Lehert P, Ding CL, Lecomte JM, Schwartz JC:吡托力松与安慰剂或莫达非尼在猝睡症患者中的作用:一项双盲随机试验。《柳叶刀神经杂志》2013年11月12(11):1068-75。doi: 10.1016 / s1474 - 4422(13) 70225 - 4。Epub 2013年10月7日［文章］
4. 组胺H3受体:从发现到应用吡唑啉酮进行临床试验。中国药理学杂志2011年6月;163(4):713-21。doi: 10.1111 / j.1476-5381.2011.01286.x。［文章］
5. Romigi A, Vitrani G, Lo Giudice T, Centonze D, Franco V:嗜眠药在猝睡症治疗中的应用概况:设计、开发和在治疗中的应用。2018年8月30日;12:2665-2675。doi: 10.2147 / DDDT.S101145。eCollection 2018。［文章］
6. Kotanska M, Kuder KJ, Szczepanska K, Sapa J, Kiec-Kononowicz K:组胺H3受体逆激动剂pitolisant可减轻肥胖小鼠体重。Naunyn schmiedeberg Arch Pharmacol. 2018年8月;391(8):875-881。doi: 10.1007 / s00210 - 018 - 1516 - 2。2018年5月25日。［文章］
7. Ligneau X, Shah RR, Berrebi-Bertrand I, Mirams GR, Robert P, Landais L, Maison-Blanche P, Faivre JF, Lecomte JM, Schwartz JC:吡唑醇的非临床心血管安全性:比较国际协调会议S7B和综合体外促心律失常试验倡议研究。中国药理学杂志，2017 12月174(23):4449-4463。doi: 10.1111 / bph.14047。Epub 2017年10月19日。［文章］
8. Wakix, inn -吡唑啉-欧洲药品管理局-欧罗巴欧盟[链接］
9. Wakix, inn -吡喃唑醇-欧洲药品管理局-欧罗巴-欧盟:评估报告[链接］
10. WAKIX®(吡唑酮)片，口服- FDA标签[链接］
11. Harmony Biosciences: Wakix(沥青树脂)安全数据表[链接］
12. FDA药物评估与研究中心:吡唑醇非临床综述[必威国际app链接］

外部链接

ChemSpider

8123714

BindingDB

50247053

RxNav

2197878

ChEBI

134709

ChEMBL

CHEMBL462605

锌

ZINC000034045468

维基百科

Pitolisant

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	积极不招聘	治疗	嗜睡症和猝倒/嗜睡症没有昏倒	1
3.	完成	治疗	猝倒/猝睡症	1
3.	完成	治疗	猝倒/猝睡症/睡眠障碍和障碍/睡意,白天	1
3.	完成	治疗	猝倒/猝睡症/睡意,白天	1
3.	完成	治疗	猝睡症	1
3.	完成	治疗	嗜睡症和猝倒/睡意,白天	1
3.	完成	治疗	阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)/睡意,白天	3.
3.	完成	治疗	帕金森病(PD)	2
3.	完成	治疗	嗜睡症患者日间过度嗜睡的治疗	1
3.	没有招聘	治疗	特发性嗜睡/睡意,白天	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑,涂膜	口服	17.8毫克
平板电脑,涂膜	口服	4.45毫克
平板电脑	口服	20毫克
平板电脑	口服	5毫克
平板电脑,涂膜	口服	17.8毫克/ 1
平板电脑,涂膜	口服	18毫克
平板电脑,涂膜	口服	4.45毫克/ 1
平板电脑,涂膜	口服	4.5毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8354430	没有	2013-01-15	2026-02-26
US7910605	没有	2011-03-22	2022-09-23
US8486947	没有	2013-07-16	2029-09-26
US7169928	没有	2007-01-30	2020-02-02
US8207197	没有	2012-06-26	2029-02-25

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.00142毫克/毫升	ALOGPS
logP	4.47	ALOGPS
logP	4.12	ChemAxon
日志	-5.3	ALOGPS
pKa最强(基本)	9.67	ChemAxon
生理上的电荷	1	ChemAxon
氢受体数	2	ChemAxon
氢供体数	0	ChemAxon
极地表面面积	12.472	ChemAxon
可旋转键数	8	ChemAxon
折射性	86.81米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	35.53.	ChemAxon
数量的戒指	2	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五个原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	是的	ChemAxon
Veber法则	是的	ChemAxon
MDDR-like规则	没有	ChemAxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测GC-MS谱- GC-MS	预测气相	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用

药物创建于2016年10月17日21:30 /更新于2022年6月03日07:24