Risdiplam

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总结

Risdiplam是一种口服mRNA剪接修饰剂，用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)。

品牌名称

Evrysdi

通用名称

Risdiplam

药物库登录号

DB15305

背景

Risdiplam是一种口服生物有效的mRNA剪接修饰剂，用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)。⁵它通过提高效率提高全身SMN蛋白浓度SMN2基因转录。这种作用机制与它的前身类似nusinersen在美国，两种药物最大的区别在于给药途径:nusinersen需要鞘内给药，一次性基因治疗也是如此onasemnogene abeparvovec，而瑞司泮则易于口服生物利用度。^9，4

Risdiplam于2020年8月获FDA批准用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)。^6，7这将大大低于其他现有的SMA疗法，⁹risdiplam似乎为SMA患者提供了一种新颖且相对容易获得的治疗选择，无论其严重程度或类型如何。

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

下载

摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

Risdiplam的结构

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重量

平均:401.474
单一同位素的:401.196408389

化学公式

C₂₂H₂₃N₇O

同义词

• Risdiplam
• Risdiplamum

外部id

• rg - 7916
• RG7916
• ro - 7034067
• RO7034067
• 他10614年

药理学

指示

利司泮是治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的适应症。¹⁰

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
通过基于证据和结构化的数据集。

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使用结构化数据集构建、训练和验证预测性机器学习模型。

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相关条件

• 脊髓性肌萎缩症(SMA)

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的不良药物事件

改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Risdiplam通过刺激患者缺乏的一种关键蛋白质的产生，帮助缓解脊髓性肌肉萎缩的症状。risdiplam的早期试验表明，在治疗12周后，SMA患者的SMN蛋白浓度增加了2倍。²

作用机理

脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种严重的进行性先天性神经肌肉疾病，由运动神经元1 (SMN1)负责制造SMN蛋白的基因。^3.SMA的临床特征包括脊髓运动神经元退行性变，最终导致肌肉萎缩，在某些情况下，还会导致体力丧失。¹SMN蛋白在体内广泛表达，被认为在DNA修复、细胞信号转导、胞吞和自噬中具有不同的细胞内作用。¹一个次要的SMN基因(SMN2)也可以产生SMN蛋白，但其序列中的一个小核苷酸替换导致约85%的转录本在剪接过程中排除外显子7 -这意味着只有~15%的SMN蛋白由SMN2功能,¹哪一项不足以弥补造成的赤字SMN1突变。新出现的证据表明，许多细胞和组织对降低SMN浓度有选择性的脆弱，使该蛋白成为治疗SMA的理想靶点。¹

Risdiplam是一种mRNA剪接修饰剂SMN2在剪接过程中增加了外显子7的内含，最终增加了功能SMN蛋白的数量SMN2．^3.它通过绑定两个站点来实现SMN2pre-mRNA:内含子7的5'剪接位点(5'ss)和外显子7的外显子剪接增强子2 (ESE2)。⁴

吸收

T_马克斯口服给药后约1-4小时。^3.，7每日一次与早餐一起服用(或在母乳喂养后)，risdiplam在大约7-14天内达到稳定状态。⁷在SMA患者中，瑞司泮的药代动力学被发现在所有研究剂量之间近似线性。⁷

分布量

口服给药后，瑞司泮能很好地分布到中枢神经系统和外周组织。¹稳态时表观分布体积为6.3 L/kg。⁷

蛋白结合

Risdiplam在血浆中约89%与蛋白质结合，主要与血清白蛋白结合。⁷

新陈代谢

risdiplam的代谢主要由黄素单加氧酶1和3 (FMO1和FMO3)介导，并与CYP1A1、CYP2J2、CYP3A4和CYP3A7有一定的参与。⁷母药约占流通原料药的83%。⁷

一种药理上不活跃的代谢物M1已被确定为主要的循环代谢物-这种M1代谢物已被观察到在体外抑制MATE1和MATE2-K转运蛋白，类似于母体药物。⁷

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• Risdiplam
  • Risdiplam M1代谢物

消除路线

口服18mg risdiplam后，约53%的剂量通过粪便排出，28%通过尿液排出。⁷原母药物占粪便排泄剂量的14%和尿液排泄剂量的8%。⁷

半衰期

risdiplam在健康成人中的终末消除半衰期约为50小时。⁷

间隙

对于14.9公斤的患者，瑞斯迪泮的表观清除率为6.3升/公斤。⁷

的不利影响

改善决策支持和研究成果必威国际app

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，发生率。

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毒性

关于瑞斯迪泮过量的数据是无法获得的。过量服用的症状可能与瑞司泮的不良反应相一致，因此可能包括明显的发热、腹泻和皮肤反应。⁷

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

没有医疗保健提供者的帮助，不应解释此信息。如果您认为您正在经历交互，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互并不一定意味着没有交互存在。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abemaciclib	阿贝马iclib与瑞斯泮合用可提高血清浓度。
无环鸟苷	阿昔洛韦与利司泮合用可提高血清浓度。
Baricitinib	巴瑞替尼与瑞斯泮合用可提高血清浓度。
Cefradine	头孢拉定与瑞斯泮合用可提高血清浓度。
头孢氨苄	头孢氨苄与瑞斯泮合用可提高血清浓度。
环丙沙星	环丙沙星与瑞斯泮合用可提高血清浓度。
Emtricitabine	恩曲他滨与瑞斯泮合用可提高血清浓度。
雌激素酮硫酸盐	硫酸雌酮与瑞司泮合用可提高血清浓度。
氟卡尼	弗莱卡因与瑞斯泮合用可提高血清浓度。
更昔洛韦	更昔洛韦与利司泮合用可提高血清浓度。

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Evrysdi	粉末，用于溶液	0.75 mg / mL	口服	霍夫曼·拉·罗氏	2021-05-19	不适用
Evrysdi	粉末，用于溶液	0.75毫克/ 1毫升	口服	基因泰克公司。	2020-08-07	不适用
Evrysdi	粉末，用于溶液	0.75毫克/毫升	口服	罗氏注册有限公司	2021-05-07	不适用

类别

ATC代码

Risdiplam

• M09AX -其他用于肌肉骨骼系统紊乱的药物
• M09a -其他治疗肌肉骨骼系统紊乱的药物
• M09 -其他用于肌肉骨骼系统紊乱的药物
• M -肌肉骨骼系统

药物类别

• BCRP / ABCG2基质
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450 CYP3A7底物
• 细胞色素P-450底物
• MATE 1抑制剂
• MATE 2抑制剂
• 伴侣抑制剂
• Musculo-Skeletal系统
• 其他治疗药物
• 22基板
• 外周神经系统药物
• 生存运动神经元2定向的RNA相互作用

分类

没有分类

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

76年rs4s2et1

化学文摘号

1825352-65-5

InChI关键

ASKZRYGFUPSJPN-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C22H23N7O c1-14-9-18(26-29-11-15(2)世界(14)29)17-10-20 (30)17-10-20 (3-4-19 (28)25-17)27-8-7-23-22 (13-27)27-8-7-23-22 / h3-4, 9 - 12、23 h, 5 - 8, 13个h2, 1-2H3

国际命名

7 - {4 7-diazaspiro [2.5] octan-7-yl} 2 - {2, 8-dimethylimidazo [1, 2 b] pyridazin-6-yl} 4 h-pyrido pyrimidin-4-one (1 a)

微笑

CC1 = CN2N = C (C = C (C) C2 = N1) C1 = CC (= O) N2C = C (C = CC2 = N1) N1CCNC2 CC2 C1

参考文献

合成参考

Ratni H、Ebeling M、Baird J、Bendels S、Bylund J、Chen KS、Denk N、Feng Z、Green L、Guerard M、Jablonski P、Jacobsen B、Khwaja O、Kletzl H、Ko CP、Kustermann S、Marquet A、Metzger F、Mueller B、Naryshkin NA、Paushkin SV、Pinard E、Poirier A、Reutlinger M、Weetall M、Zeller A、Zhao X、Mueller L:选择性生存运动神经元-2 (SMN2)基因拼接修饰剂Risdiplam治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的发现。中国医学化学杂志2018年8月9日;61(15):6501-6517。doi: 10.1021 / acs.jmedchem.8b00741。2018年7月25日。

一般引用

1. Ramdas S, Servais L:脊髓性肌萎缩的新治疗方法:当前可用数据综述。2020年2月21(3):307-315。doi: 10.1080 / 14656566.2019.1704732。［文章］
2. Ratni H、Ebeling M、Baird J、Bendels S、Bylund J、Chen KS、Denk N、Feng Z、Green L、Guerard M、Jablonski P、Jacobsen B、Khwaja O、Kletzl H、Ko CP、Kustermann S、Marquet A、Metzger F、Mueller B、Naryshkin NA、Paushkin SV、Pinard E、Poirier A、Reutlinger M、Weetall M、Zeller A、Zhao X、Mueller L:选择性生存运动神经元-2 (SMN2)基因拼接修饰剂Risdiplam治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的发现。中国医学化学杂志2018年8月9日;61(15):6501-6517。doi: 10.1021 / acs.jmedchem.8b00741。2018年7月25日。［文章］
3. Sturm S, Gunther A, Jaber B, Jordan P, Al Kotbi N, Parkar N, Cleary Y, Frances N, Bergauer T, Heinig K, Kletzl H, Marquet A, Ratni H, Poirier A, Muller L, Czech C, Khwaja O: SMN2剪接修饰剂risdiplam (RG7916, RO7034067)单剂量增加的1期健康男性志愿者药代动力学和药动力学研究。中华临床药学杂志2019 1月;85(1):181-193。doi: 10.1111 / bcp.13786。Epub 2018 11月16日。［文章］
4. Messina S, Sframeli M:脊髓性肌肉萎缩的新治疗方法:积极的结果和新的挑战。J clinin Med. 2020 7月13日;9(7)。pii: jcm9072222。doi: 10.3390 / jcm9072222。［文章］
5. 生物制药:第二季度需要关注5项FDA批准决定[链接］
6. 美国食品药品监督管理局批准基因泰克的Evrysdi (risdiplam)用于治疗成人和2个月及以上儿童脊髓性肌萎缩症(SMA) [链接］
7. FDA批准药品:Evrysdi (risdiplam)口服粉剂[链接］
8. CaymanChem: Risdiplam MSDS [链接］
9. BiopharmaDive: FDA批准首个治疗脊髓性肌萎缩症的口服药物[链接］
10. FDA批准药品:EVRYSDI (risdiplam)口服液粉末(2022年5月)[链接］

外部链接

ChemSpider

67886354

RxNav

2390935

ChEMBL

CHEMBL4297528

维基百科

Risdiplam

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	尚未招聘	治疗	脊髓性肌萎缩症(SMA)	1
4	招聘	治疗	脊髓性肌萎缩症(SMA)	1
2	主动不招聘	治疗	脊髓性肌萎缩症(SMA)	2
2、3	主动不招聘	治疗	脊髓性肌萎缩症(SMA)	2
2、3	招聘	治疗	脊髓性肌萎缩症(SMA)	1
1	完成	治疗	健康受试者(HS)	2
1	完成	治疗	脊髓性肌萎缩症(SMA)	3.
1	招聘	基础科学	脊髓性肌萎缩症(SMA)	1
不可用	获准上市	不可用	脊髓性肌萎缩症(SMA)	1
不可用	招聘	不可用	脊髓性肌萎缩症(SMA)	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
粉末，用于溶液	口服	0.75毫克/毫升
粉末，用于溶液	口服	0.75 mg / mL
粉末，用于溶液	口服	0.75毫克/ 1毫升
粉	口服	0.75毫克/毫升

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US9969754	没有	2018-05-15	2035-05-11
US9586955	没有	2017-03-07	2033-02-08

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0958毫克/毫升	ALOGPS
logP	1.22	ALOGPS
logP	1.18	ChemAxon
日志	-3.6	ALOGPS
pKa(最强基础)	8.7	ChemAxon
生理上的电荷	1	ChemAxon
氢受体数量	6	ChemAxon
氢供体数	1	ChemAxon
极表面积	78.132	ChemAxon
可旋转键数	2	ChemAxon
折射性	127.06米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	45.123.	ChemAxon
环数	6	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五人法则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	是的	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	没有	ChemAxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

不可用

药物创建于2019年5月20日15:10 /更新于2022年9月20日00:05