Daridorexant

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总结

Daridorexant是一种双促食欲素受体拮抗剂，用于治疗成人失眠。

品牌名称

Quviviq

通用名称

Daridorexant

药物库登录号

DB15031

背景

Daridorexant，原名nemorexant，是一种选择性双orexin受体拮抗剂，用于治疗失眠。失眠的特点是难以入睡和(或)睡眠维持以及白天功能受损。它长期影响人的日常功能和长期的健康影响，因为失眠通常与高血压、糖尿病和抑郁症等共病有关。失眠的常规治疗方法包括针对-氨基丁酸-a型(GABA-A)、血清素、组胺或褪黑素受体的药物;然而，不良的副作用经常被报道，如第二天早上剩余的嗜睡，运动不协调，摔倒，记忆和认知障碍。在发现了食欲素信号通路在清醒和睡眠中的作用后，靶向食欲素受体的新型药物越来越受到人们的关注almorexant这是一种改善睡眠的促食欲素受体拮抗剂。Daridorexant是通过一个密集的药物发现项目来设计的，目的是提高药效，最大限度地延长作用时间，同时最大限度地减少第二天早上的残留活性。¹

Daridorexant作用于orexin受体OX1R和OX2R，以阻断orexin的结合，后者是促觉醒神经肽和这些受体的内源性配体。Daridorexant减少过度活跃的觉醒:在研究试验中，据报道，Daridorexant改善了失眠症患者的睡眠和日间功能。¹它于2022年1月10日被FDA批准，名为QUVIVIQ。⁶作为第二种被批准用于治疗失眠的促食欲素受体拮抗剂suvorexant．²Daridorexant于2022年5月3日获得欧盟委员会批准，成为市场上批准的首个双orexin受体拮抗剂。⁸

类型

小分子

组

批准

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

Daridorexant结构(DB15031)

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重量

平均:450.93
单一同位素的:450.1571017

化学公式

C₂₃H₂₃ClN₆O₂

同义词

• 行为- 541468
• Nemorexant

药理学

指示

在美国和欧洲，daridorexant被用于以睡眠开始和/或睡眠维持困难为特征的成年失眠患者的治疗。⁵欧洲的处方信息指出，失眠的特征应该是症状至少存在3个月，并且对白天的功能有相当大的影响。⁷

降低药物开发失败率

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相关条件

• 失眠

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Daridorexant结合并拮抗orexin受体OX1R和OX2R (Ki分别为0.47和0.93 nM)。⁵在临床试验中，daridorexant改善了睡眠发作和睡眠维持，以及患者报告的总睡眠时间。据报道，患者报告的白天嗜睡也减少了。⁶在4倍于最大推荐剂量的剂量下，达多利orexant不会延长QTc间隔到任何临床相关程度。⁵

Daridorexant目前正在美国接受受控药物计划的评估。在一项人类滥用潜力研究中，daridorexant在高于推荐剂量(100-150毫克)的剂量下显示出一些滥用潜力，在娱乐性镇静药物使用者中显示出与唑吡坦(30毫克)和suvorexant类似的“药物喜好”评级。⁵然而，在临床相关浓度下，达多利orexant不能与滥用相关的中枢神经系统靶点结合。¹在评估身体依赖的动物研究和临床试验中，长期给药达多利orexant在停药后没有产生戒断症状或体征，这表明该药物不会产生身体依赖。⁵

作用机制

睡眠和清醒周期由促眠系统(包括抑制性GABA活性)和促眠系统(包括食欲素、乙酰胆碱和单胺能系统)之间的复杂相互作用调节。²食欲素，也叫下丘脑泌素，是一种由下丘脑外侧的一小群神经元产生的促进清醒的神经肽。²阿里新通过激活阿里新神经元来稳定清醒状态，阿里新神经元在清醒状态时活性最高，在睡眠时活性最低。¹促食欲素神经元投射到其他也表达促食欲素受体的唤醒神经元:这些神经元包括结节乳头核的组胺能神经元、蓝斑位点的去甲肾上腺素能神经元、中缝背侧的血清素能神经元、腹侧被盖区的多巴胺能神经元，以及基底前脑、桥梗和背侧被盖核的胆碱能神经元。¹这些促进觉醒的神经元是上升网状激活系统的一部分，该系统在睡眠和觉醒周期的反馈回路下运行。⁴

有两种已知类型的促食欲素(OXA和OXB)与促食欲素1型和2型受体(OX1R和OX2R)结合，它们是g蛋白偶联受体。OXA更优先与OX1R结合，而OX2R对OXA和OXB表现出双重亲和力。⁴每种促食欲素受体的确切作用尚不清楚;然而，有证据表明，OX2R调节睡眠和觉醒，而OX1R在睡眠维持中有一定作用。²Daridorexant阻断促觉醒神经肽OXA和OXB与OX1R和OX2R的结合，从而抑制觉醒驱动。⁵Daridorexant选择性靶向orexin神经元，抑制促进清醒的下游神经元通路;然而，它不会影响神经元通路，导致在阳性变构GABA-A受体调节剂中常见的副作用。¹

目标	行动	生物
一个食欲素受体1型	拮抗剂	人类
一个2型食欲素受体	拮抗剂	人类

吸收

Daridorexant在一到两小时内达到血浆浓度峰值。Daridorexant的绝对生物利用度为62%。在健康受试者中，高脂肪和高热量的饮食使Tmax延迟1.3小时，Cmax降低16%，但总暴露量(AUC)不受影响。⁵

配送量

Daridorexant的分布体积为31 l，血浆比为0.64。⁵它有效地通过了血脑屏障。¹

蛋白结合

Daridorexant 99.7%与血浆蛋白结合。⁵

新陈代谢

Daridorexant进行广泛代谢，主要由CYP3A4介导(89%)，⁵主要是通过氧化转化。^3.其他CYP酶单独对达多利orexant代谢清除的贡献不到3%。⁵

淘汰路线

主要的排泄途径是粪便，约占药物排泄的57%。约28%的药物主要以代谢物的形式通过尿液排出。在粪便和尿液中发现了微量的母体药物。⁵

半衰期

终末半衰期约为8小时。⁵

间隙

关于清除的资料有限。

的不利影响

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毒性

临床上对达多orexant过量使用的经验有限。在临床药理学研究中，健康受试者被给予高达200毫克的单次剂量，是最大推荐剂量的四倍。在这些患者中观察到嗜睡、肌肉无力、猝倒样症状、睡眠瘫痪、注意力障碍、疲劳、头痛和便秘。

对于过量的达多利克尚没有特别的解药。在发生过量的情况下，除仔细监测外，还应提供一般对症和支持性医疗护理，并在适当时立即洗胃。透析不太可能有效，因为达立多酮与蛋白质高度结合。⁵

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
1, 2-Benzodiazepine	当1,2-苯二氮卓与达多利orexant联合使用时，中枢神经系统抑郁的风险或严重程度可增加。
Abametapir	达多利克散与阿巴美他韦合用可提高血清浓度。
乙酰唑胺	乙酰唑胺联合达多利克杂可增加中枢神经系统抑郁的风险或严重程度。
Acetophenazine	当苯乙那嗪与达多orexant联合使用时，中枢神经系统抑郁的风险或严重程度可增加。
Aclidinium	达多orexant可增加阿克利丁胺的中枢神经系统抑制剂(CNS抑制剂)活性。
Agomelatine	当阿戈美拉汀与达多orexant联合使用时，中枢神经系统抑郁的风险或严重程度可增加。
Alfentanil	当阿芬太尼与达多利克杂联合使用时，中枢神经系统抑郁的风险或严重程度可增加。
阿利马嗪	当Alimemazine与Daridorexant合用时，中枢神经系统抑郁的风险或严重程度可增加。
Almotriptan	阿莫曲坦联合达立多酮可增加中枢神经系统抑郁的风险或严重程度。
Alosetron	当Alosetron与Daridorexant联合使用时，中枢神经系统抑郁的风险或严重程度可能会增加。

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食物相互作用

• 避免饮酒。酒精与达多orexant同时使用可能导致精神运动性能的加性损害和中枢神经系统抑郁的风险。

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Quviviq	片剂，覆膜	50毫克	口服	德国Idorsia制药公司	2022-05-04	不适用
Quviviq	片剂，覆膜	50毫克/ 1	口服	伊多西亚制药有限公司	2022-04-07	不适用
Quviviq	片剂，覆膜	50毫克	口服	德国Idorsia制药公司	2022-06-13	不适用
Quviviq	片剂，覆膜	50毫克	口服	德国Idorsia制药公司	2022-05-04	不适用
Quviviq	片剂，覆膜	25毫克	口服	德国Idorsia制药公司	2022-05-04	不适用
Quviviq	片剂，覆膜	25毫克/ 1	口服	伊多西亚制药有限公司	2022-04-07	不适用
Quviviq	片剂，覆膜	25毫克	口服	德国Idorsia制药公司	2022-06-13	不适用
Quviviq	片剂，覆膜	25毫克	口服	德国Idorsia制药公司	2022-05-04	不适用

类别

药物类别

• 中枢神经系统抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450底物
• 促食欲素受体拮抗剂
• Wakefulness-Promoting代理

分类

没有分类

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

LMQ24G57E9

化学文摘号

1505484-82-1

InChI关键

NBGABHGMJVIVBW-QHCPKHFHSA-N

InChI

InChI = 1 s / C23H23ClN6O2 c1-14-17 (24) 6-7-18-20 (14) 28-22 (27-18) 23 (2) 9-4-12-29 (23) 21 (31) 16-13-15 (32-3) 16-13-15 (16) 16-13-15 / h5-8,年级,13 H, 4、9、12 h2, 1-3H3, (H, 27日28)/ t23 - / mo / s1

国际命名

5-chloro-2 - [(2 s) 1 - [5-methoxy-2 - (2 h - 2 3-triazol-2-yl)苯甲酰]2-methylpyrrolidin-2-yl] 4-methyl-1h-1, 3-benzodiazole

微笑

COC1 = CC (C = O) N2CCC (C@@) 2 (C) C2 = NC3 = C (N2) C = CC (Cl) = C3C) = C (C = C1) N1N = CC = N1

参考文献

一般引用

1. Roch C, Bergamini G, Steiner MA, Clozel M: daridorexant的非临床药理学:一种新的双orexin受体拮抗剂，用于治疗失眠。精神药理学(Berl)。2021年10月,238(10):2693 - 2708。doi: 10.1007 / s00213 - 021 - 05954 - 0。Epub 2021 8月20日。［文章］
2. Herring WJ, Roth T, Krystal AD, Michelson D: Orexin受体拮抗剂治疗失眠和其他神经精神指征的潜在治疗。中国睡眠科学，2019年4月28日(2):e12782。doi: 10.1111 / jsr.12782。Epub 2018 10月18日。［文章］
3. Muehlan C, Fischer H, Zimmer D, Aissaoui H, Grimont J, Boss C, Croft M, van Gerven J, Krahenbuhl S, Dingemanse J:基于微示踪/加速器质谱的双阿Orexin受体拮抗剂ACT-541468代谢研究。中国药理学杂志，2019;20(4):254-265。doi: 10.2174 / 1389200220666190206141814。［文章］
4. Janto K, Prichard JR, Pusalavidyasagar S:双促食欲素受体拮抗剂及其在失眠治疗中的潜在作用的最新进展。临床睡眠医学杂志，2018年8月15日;14(8):1399-1408。doi: 10.5664 / jcsm.7282。［文章］
5. FDA批准药品:QUVIVIQ (daridorexant)片剂，口服[链接］
6. Idorsia获得美国FDA批准QUVIVIQ (daridorexant) 25和50 mg用于治疗成人失眠症[链接］
7. EMA批准药品:Quviviq (daridorexant)口服片[链接］
8. 欧洲首个双orexin受体拮抗剂QUVIVIQ (daridorexant)获批用于改善成人慢性失眠症患者夜间症状和白天功能[链接］

外部链接

ChemSpider

64854514

BindingDB

334973

RxNav

2591497

ChEMBL

CHEMBL4297590

PDBe配体

NS2

维基百科

Daridorexant

PDB项

6 tp3

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	完成	治疗	失眠障碍	3.
2	完成	治疗	失眠障碍	2
2	招聘	治疗	失眠	1
1	完成	其他	健康人士(HS)	11
1	完成	其他	健康人士(HS)/肾功能受损	1
1	完成	其他	肝损伤	1
1	完成	治疗	慢性阻塞性肺病(COPD)	1
1	完成	治疗	健康的休闲吸毒者	1
1	完成	治疗	健康人士(HS)	1
1	完成	治疗	阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
片剂，覆膜	口服	25毫克
片剂，覆膜	口服	25毫克/ 1
片剂，覆膜	口服	50毫克
片剂，覆膜	口服	50毫克/ 1

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US9732075	没有	2013-06-12	2033-06-12
US10023560	没有	2014-12-02	2034-12-02
US9790208	没有	2014-12-02	2034-12-02

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0112毫克/毫升	ALOGPS
logP	3.73	ALOGPS
logP	3.04	ChemAxon
日志	-4.6	ALOGPS
pKa(最强酸性)	11.8	ChemAxon
pKa(最强基础)	5.06	ChemAxon
生理上的电荷	0	ChemAxon
氢受体计数	5	ChemAxon
氢供体数量	1	ChemAxon
极表面积	88.932	ChemAxon
可旋转键数	4	ChemAxon
折射性	133.7米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	45.63.	ChemAxon
环数	5	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	没有	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	没有	ChemAxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

不可用

创建于2019年5月20日14:43 /更新于2022年6月1日17:06