Diroximel延胡索酸酯

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总结

Diroximel延胡索酸酯是一种用于治疗多发性硬化症(MS)复发的药物。

品牌名称

Vumerity

通用名称

Diroximel延胡索酸酯

药物库登录号

DB14783

背景

多发性硬化症(MS)是一种慢性、使人衰弱的神经系统疾病，可导致严重的认知和身体症状，严重影响生活质量。^3.在北美和欧洲的年轻成年人中，它是非创伤性神经残疾的主要原因。MS的复发缓解型可导致神经系统症状，这些症状会周期性地消退和复发。80%以上的患者患有复发缓解型多发性硬化症。⁴

富马酸Diroximel是富马酸类的一种新药，用于治疗多发性硬化症的各种复发形式富马酸二甲酯^6，8(最初生产于2013年)，但由于其独特的化学结构，不太可能引起胃肠道副作用。富马酸Diroximel由Alkermes与Biogen合作配制，并于2019年10月获得FDA批准⁸并于2021年11月由EMA发布。¹²

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

类似的结构

重量: 平均:255.226
单一同位素的:255.074287143
化学公式: C₁₁H₁₃没有₆

同义词

Diroximel延胡索酸酯

外部id

艾礼克斯8700年
艾礼克斯- 8700
ALKS8700
biib - 098
BIIB098
rdc - 5108
RDC5108

药理学

指示

富马酸Diroximel用于治疗成人多发性硬化症(MS)的复发形式;特别活跃的继发性进展性疾病和临床孤立综合征，以及复发缓解型MS。^7，9，10

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。

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使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。

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相关条件

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

富马酸二甲酯可缓解复发性多发性硬化症的神经系统症状，且对胃肠道的影响小于其生物等效物富马酸二甲酯。^2，7值得注意的是，富马酸二罗辛美可引起血管性水肿、过敏反应、肝毒性、潮红、淋巴细胞减少和进行性多灶性脑白质病(PML)。⁷

如果怀疑有PML或发生过敏反应或血管性水肿，立即停止使用富马酸地罗辛美。在开始富马酸地罗辛美治疗前和治疗期间应检测肝功能和总胆红素。全血细胞计数(CBC)应在开始使用富马酸地罗辛美之前、用药前6个月后以及用药后6至12个月的间隔进行。如果淋巴细胞计数低于0.5 × 109/L超过6个月，暂停治疗。⁷

作用机制

目前，该药在多发性硬化症中的作用机制尚不完全清楚。⁷富马酸二罗辛美被假设调节细胞信号通路，引起有益的免疫和神经保护作用。²富马酸单甲酯(MMF)是富马酸二罗辛美(diroximel fumarate)的活性代谢物，激活人的核因子(红样衍生2)样2 (Nrf2)通路。这一途径作为细胞氧化应激的反应而发生。⁷

除上述外，MMF在实验室环境中是一种烟酸受体激动剂。这一发现与多发性硬化症治疗的相关性目前尚不清楚。⁷这种药物导致胃肠道影响减少的机制据称是由于其化学结构中缺乏甲醇离去基，并被惰性的2-羟乙基琥珀酰亚胺取代。²

目标	行动	生物
U神经元乙酰胆碱受体亚单位α -10	受体激动剂	人类

吸收

富马酸二罗辛美在给药后在胃肠道中迅速吸收，就像其生物等效药物富马酸二甲酯一样。⁶富马酸单甲酯(MMF)口服后的中位Tmax为2.5 ~ 3小时，平均Cmax为2.11 mg/L⁷．给健康志愿者服用生物等效药物富马酸二甲酯也显示出相似的平均Tmax和Cmax。⁶

这种代谢物的平均稳态浓度估计为8.32毫克。在多发性硬化症患者中，每天给药两次，hr/L。⁷活性代谢物的AUC0 -∞均值为88mg × min L−1。与禁食状态下的给药相比，食物似乎显著降低了富马酸地罗辛美活性代谢物MMF的Cmax。^6，7

配送量

表观分布容积为72L ~ 83L。⁷富马酸甲酯(MMF)，富马酸二罗西美的活性代谢物，穿过血脑屏障。¹

蛋白结合

富马酸地罗西美的活性代谢物MMF的血浆蛋白结合范围为27-45%。⁷

新陈代谢

酯酶在肝脏中大量代谢富马酸二甲酯及其生物等效药物富马酸二甲酯。⁶这些酶在胃肠道、组织和血液中大量存在。这种药物的酯酶代谢产生活性代谢物，富马酸甲酯(MMF)，在它移动到体循环之前。此外，主要的非活性代谢物2-羟乙基琥珀酰亚胺(HES)与少量甲醇和另一种非活性代谢物RDC-8439一起产生。^2，7在酯酶代谢之后，三羧酸(TCA)循环进一步代谢MMF。MMF在血浆中的主要代谢产物为富马酸、柠檬酸和葡萄糖。^6，7重要的是，甲醇是富马酸二甲酯代谢的主要代谢物，但富马酸二罗辛美代谢的次要代谢物，使其胃肠道影响的风险较低。²

悬停在以下产品上查看反应伙伴

Diroximel延胡索酸酯
- 2-hydroxyethyl琥珀酰亚胺+甲醇+甲基延胡索酸酯+rdc - 8439
  - 柠檬酸+反丁烯二酸+葡萄糖

淘汰路线

富马酸单甲酯通过呼气以二氧化碳的形式排出。在尿液中检测到的剂量可忽略不计，低于摄入剂量的0.3%。⁷非活性代谢物，2-羟乙基琥珀酰亚胺(HES)，占摄入剂量的58-63%，随尿液排出。⁷

半衰期

富马酸甲酯(MMF)的活性代谢物，估计终末半衰期为1小时。^6，7

间隙

FDA标签上没有关于富马酸地罗西美的许可信息⁷然而，其活性代谢物富马酸单甲基酯的临床研究结果显示，口服1.54 mgL−1后，其从血浆中的平均表观总清除率。⁶

的不利影响

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毒性

目前，还没有富马酸地罗西美的MSDS。其生物等效物富马酸二甲酯的MSDS显示大鼠口服LD50为2240 mg/kg。^化学物质

FDA标签上没有关于富马酸地罗西美过量的信息。文献中曾报道过使用其生物等效物富马酸二甲酯过量的病例，症状反映了这种药物的不良影响。这些症状包括恶心、呕吐、腹泻和潮红等。^10，11目前还没有针对过量使用富马酸二溴辛酯或富马酸二甲酯的解毒剂。到目前为止，如果出现过量服用，症状性和支持性管理是唯一的选择。¹¹

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

药物	交互
整合药物之间软件中的交互
Abatacept	当阿巴西普与富马酸地罗西美联合使用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
Adalimumab	当阿达木单抗与富马酸地罗西美联合使用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
7型腺病毒活疫苗	7型腺病毒活疫苗与富马酸地罗西美联合使用可增加感染的风险或严重程度。
Aldesleukin	当Aldesleukin联合富马酸Diroximel时，不良反应的风险或严重程度可增加。
Alefacept	当阿勒法ept与富马酸地罗西美联合使用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
阿仑单抗	当Alemtuzumab联合富马酸Diroximel时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。
异基因处理过的胸腺组织	异基因处理的胸腺组织与富马酸地罗西美联合使用可降低治疗效果。
Altretamine	当阿曲他明与富马酸二罗西美联合使用时，不良反应的风险或严重程度可增加。
Amsacrine	Amsacrine与富马酸Diroximel联合使用时，不良反应的风险或严重程度可增加。
Anakinra	当阿纳金拉与富马酸地罗西美联合使用时，不良反应的风险或严重程度可增加。

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食物相互作用

避免饮酒。
带或不带食物服用。如随食物服用，正餐/零食的热量应不超过700卡，脂肪不超过30克。与食物一起服用富马酸二罗辛美可减轻潮红的不良影响。

产品

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束
Vumerity	缓释胶囊	231毫克	口服	荷兰百健公司	2022-01-17	不适用
Vumerity	缓释胶囊	231毫克	口服	荷兰百健公司	2022-01-17	不适用
Vumerity	胶囊	231毫克/ 1	口服	生原体。	2019-10-29	不适用

类别

ATC代码

L04AX09 -富马酸二罗西美

药物类别

化学分类所提供的Classyfire

描述: 这种化合物属于被称为脂肪酸酯类的有机化合物。它们是脂肪酸的羧基酯衍生物。
王国: 有机化合物
超类: 脂质和类脂分子
类: 脂肪酰基
子课: 脂肪酸酯
直接父: 脂肪酸酯
选择父母: Pyrrolidine-2-ones/n取代羧酸酰亚胺/N-alkylpyrrolidines/二羧酸及其衍生物/甲基酯/Enoate酯/Dicarboximides/内酰胺/Azacyclic化合物/Organonitrogen化合物

再展示3个
基: 2-pyrrolidone/脂肪族杂单环化合物/不饱和羧酸酯/Azacycle/羰基/羧酸的衍生物/羧酸酯/羧酸酰亚胺/羧酸亚胺，n取代/Dicarboximide

再展示15个
分子框架: 脂肪族杂单环化合物
外部描述符: 不可用

受影响的生物

人类

化学标识符

UNII: K0N0Z40J3W
化学文摘号: 1577222-14-0
InChI关键: YIMYDTCOUQIDMT-SNAWJCMRSA-N
InChI: InChI = 1 s / C11H13NO6 c1-17-10 (15) 4-5-11 (16) 4-5-11 (13) 4-5-11 (12) 14 / h4-5H 6-7H2 1 h3 / b5-4 + 2 - 3
国际命名: 1-[2-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)乙基]4-甲基(2E)-丁-2-烯二酸酯
微笑: COC (= O) \ C = C \ C (= O) OCCN1C (= O) CCC1 = O

参考文献

合成参考

Adv Ther (2019) 36:3154-3165 https://doi.org/10.1007/s12325-019-01085-3

一般引用

米尔斯EA, Ogrodnik MA, Plave A, mao - drayer Y:富马酸二甲酯治疗多发性硬化症的作用机制的新兴认识。2018年1月23日;9:5。doi: 10.3389 / fneur.2018.00005。eCollection 2018。［文章］
Palte MJ, Wehr A, Tawa M, Perkin K, Leigh-Pemberton R, Hanna J, Miller C, Penner N:提高复发-缓解型多发性硬化症患者富马酸酯的胃肠道耐受性:3期开放标签EVOLVE-MS-1研究中富马酸二氯肟酯对胃肠道事件的早期发现。2019年11月36日(11):3154-3165。doi: 10.1007 / s12325 - 019 - 01085 - 3。Epub 2019 9月19日。［文章］
Ghasemi N, Razavi S, Nikzad E:多发性硬化症:发病机制，症状，诊断和基于细胞的治疗。Cell J. 2017 april - jun;19(1):1-10。Epub 2016 12月21日。［文章］
Dutta R, Trapp BD:多发性硬化症的复发和进展形式:从病理学的见解。《神经神经杂志》2014年6月27(3):271-8。doi: 10.1097 / WCO.0000000000000094。［文章］
Sheikh SI, Nestorov I, Russell H, O'Gorman J, Huang R, Milne GL, Scannevin RH, Novas M, Dawson KT:服用和不服用阿司匹林缓释富马酸二甲酯在健康志愿者中的耐受性和药代动力学中华临床杂志2013年10月;35(10):1582-1594.e9。doi: 10.1016 / j.clinthera.2013.08.009。［文章］
李金思，李志刚，李志刚，李志刚，李志刚，李志刚，李志刚，李志刚。口腔富马酸酯在健康人群中的药代动力学研究。中国临床药物学杂志2004,10;58(4):429-32。doi: 10.1111 / j.1365-2125.2004.02145.x。［文章］
体积FDA标签[链接］
Biogen和Alkermes宣布FDA批准VUMERITY™(富马酸diroximel)治疗多发性硬化症[链接］
FDA批准更多可耐受富马酸二氯肟酯治疗多发性硬化症[链接］
Drugs.com: FDA批准Vumerity [链接］
FDA批准药品:TECFIDERA(富马酸二甲酯)缓释胶囊，口服[链接］
EMA意见摘要:Vumerity(富马酸地罗辛美)[链接］

外部链接

ChemSpider: 57423290
RxNav: 2261783
ChEMBL: CHEMBL3989944
锌: ZINC000215286156
维基百科: Diroximel_fumarate

化学物质

下载 (34.9 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	招聘	治疗	复发缓解型多发性硬化(RRMS)	1
3.	完成	治疗	多发性硬化症	1
3.	完成	治疗	复发缓解型多发性硬化(RRMS)	1
3.	招聘	治疗	多发性硬化症	1
3.	招聘	治疗	复发性多发性硬化(RMS)	1
1	完成	治疗	健康人士(HS)	1
1	完成	治疗	多发性硬化症	1
1	完成	治疗	复发缓解型多发性硬化(RRMS)	1
不可用	以邀请方式入学	不可用	依从性、药物/多发性硬化症	1
不可用	尚未招聘	不可用	多发性硬化症	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
胶囊	口服	231毫克/ 1
缓释胶囊	口服	231毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)
US9090558	没有	2015-07-28	2033-09-20
US10080733	没有	2018-09-25	2033-09-20
US8669281	没有	2014-03-11	2033-09-20

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
熔点(°C)	102 - 106	https://www.nwmissouri.edu/naturalsciences/sds/d/Dimethyl%20fumarate.pdf
沸点(℃)	192 - 193	https://www.nwmissouri.edu/naturalsciences/sds/d/Dimethyl%20fumarate.pdf
logP	0.74	https://www.tecfidera.com/content/dam/commercial/tecfidera/pat/en_us/pdf/full-prescribing-info.pdf

预测性能

财产	价值	源
水溶度	5.5毫克/毫升	ALOGPS
logP	-0.08	ALOGPS
logP	-0.22	Chemaxon
日志	-1.7	ALOGPS
pKa(最强基础)	-6.3	Chemaxon
生理上的电荷	0	Chemaxon
氢受体计数	4	Chemaxon
氢供体数量	0	Chemaxon
极表面积	89.98²	Chemaxon
可旋转键数	7	Chemaxon
折射性	59.35米^3.·摩尔^－1	Chemaxon
极化率	23.89^3.	Chemaxon
环数	1	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五原则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	是的	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	没有	Chemaxon

ADMET预测特征