Pacritinib

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总结

Pacritinib是一种激酶抑制剂，用于血小板计数显著降低的成人患者的原发性和继发性骨髓纤维化的治疗。

品牌名称

Vonjo

通用名称

Pacritinib

药物库登录号

DB11697

背景

骨髓纤维化(MF)是一种罕见的以造血异常和骨髓纤维化为特征的疾病。^3.原发性MF的根本原因尚不清楚，但继发性MF可发生在有真性红细胞增多症或原发性血小板增多症病史的患者中。^3.虽然有些患者可能仍然无症状，但典型的MF症状由血细胞生成异常引起，因此可能包括各种血细胞减少、感染、脾肿大和一般的全身症状，如发烧。^3.大约50%的原发性MF患者有突变JAK2该基因也常在真性红细胞增多症或原发性血小板增多症患者中发生突变。^3.JAK2信号对造血和正常免疫功能很重要，²虽然其在MF发病机制中的确切作用尚不清楚，但其与MF的明确关联使其成为MF治疗的理想靶点。

Pacritinib是野生型和突变型(V617F) JAK2以及fms样酪氨酸激酶3 (FLT3)的抑制剂，FDA于2022年2月批准加速用于治疗血小板计数< 50 x 10患者的原发性和原发性MF⁹/ L。²它为伴有严重血小板减少症的MF患者提供了一种治疗选择，这种情况发生在大约三分之一的MF患者中，并且预后特别差。⁴

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

下载

摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

Pacritinib结构(DB11697)

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重量

平均:472.589
单一同位素的:472.247440906

化学公式

C₂₈H₃₂N₄O_3.

同义词

• Pacritinib
• Pacritinibum

外部id

• 某人1518年
• sb - 1518
• SB1518

药理学

指示

Pacritinib适用于血小板计数低于50 x 10的中度或高危原发性或继发性(真性红细胞增多症后或原发性血小板增多症后)骨髓纤维化的成人⁹/ L。²

该适应症是基于脾脏体积减少而加速批准的。继续批准可能取决于验证性试验中临床疗效的验证和描述。²

降低药物开发失败率

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相关条件

• 原发性骨髓纤维化(PMF)
• 继发性骨髓纤维化
• 原发性骨髓纤维化(PMF)
• 继发性骨髓纤维化

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Pacritinib每日口服两次，伴食或不食。不宜用于中度或重度(Child-Pugh B或C)肝功能损害患者，也不宜用于显著肾功能损害患者(eGFR <30 mL/min)。²

服用pacritinib的患者可能会经历延长的QTc间隔——虽然在临床试验中没有报道过尖扭转的病例，但在临床试验中观察到一些患者的QTc延长到>500 msec和/或基线QTc增加>60 msec。²在开始治疗之前，应获得基线QTc间隔，并在整个治疗过程中继续进行定期监测(包括危险因素，如低钾血症)。

作用机制

虽然骨髓纤维化(MF)的发病机制尚不清楚，但原发性和继发性(即真性红细胞增多症后或原发性血小板增多症后)骨髓纤维化均与基因突变有关JAK2．¹JAK2启动的信号通路产生了许多负责造血和免疫功能的细胞因子和生长因子，其调控异常被认为是MF发病的驱动因素。

Pacritinib被认为通过抑制野生型JAK2，突变JAK2发挥其药理活性^V617F和fms样酪氨酸激酶3 (FLT3)。²它对JAK2的抑制能力比相关蛋白(如JAK3, TYK2)更强，并且在临床相关浓度下不抑制JAK1。²

Pacritinib还表现出对其他细胞激酶(如CSF1R和IRAK1)的抑制活性，尽管这种活性的临床意义尚不清楚。²

目标	行动	生物
一个酪氨酸蛋白激酶JAK2	抑制剂	人类
一个受体型酪氨酸蛋白激酶FLT3	抑制剂	人类

吸收

口服pacritinib 200mg，每日2次，平均C_马克斯和AUC_他一直稳态时分别为8.4 mg/L和95.6 mg*h/L。²T_马克斯大约是给药后4-5小时。²与食物共给药不显著影响pacritinib的药代动力学。

配送量

pacritinib在稳态时的平均表观分布体积为229 L。²

蛋白结合

Pacritinib在血浆中蛋白结合率为98.8%。²

新陈代谢

Pacritinib代谢主要由CYP3A4介导。²虽然它经历了广泛的代谢，至少四种确定的代谢物- M1, M2, M3和M4¹-母体药物是血浆中循环的主要成分，对药理活性起重要作用。²两种主要代谢产物M1和M2分别占母体药物暴露的9.6%和10.5%。²

悬停在以下产品上查看反应伙伴

• Pacritinib
  • Pacritinib M1代谢物
  • Pacritinib M2代谢物
  • Pacritinib M3代谢物
  • Pacritinib M4代谢物

淘汰路线

口服放射性标记的pacritinib后，约87%的放射性在粪便中恢复，6%在尿液中恢复。²未改变的母体药物不存在于粪便中，仅占尿排泄放射性的0.12%。²

半衰期

pacritinib的平均有效半衰期为27.7小时。²

间隙

pacritinib的平均表观清除率为2.09 L/h。²

的不利影响

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有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

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毒性

过量服用pacritinib可导致胃肠道毒性、骨髓抑制、视力模糊、头晕、性能状态恶化和败血症。²目前还没有已知的pacritinib过量的解药，血液透析也不能促进其消除。²

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abaloparatide	阿巴帕肽与Pacritinib合用可降低疗效。
Abametapir	Pacritinib与Abametapir合用可提高血清浓度。
Abemaciclib	阿贝马昔利与Pacritinib合用可提高血清浓度。
Acalabrutinib	阿卡拉布替尼与Pacritinib合用可提高血清浓度。
苊香豆醇	Acenocoumarol与Pacritinib合用可提高血清浓度。
对乙酰氨基酚	对乙酰氨基酚与Pacritinib合用可提高血清浓度。
乙酰胆碱	Pacritinib联合乙酰胆碱可增加不良反应的风险或严重程度。
Acrivastine	当Acrivastine联合Pacritinib时，QTc延长的风险或严重程度可增加。
无环鸟苷	阿昔洛韦与Pacritinib合用可提高血清浓度。
腺苷	Pacritinib联合腺苷可增加QTc延长的风险或严重程度。

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食物相互作用

• 避免葡萄柚类产品。葡萄柚产品可以抑制CYP3A4，这是主要负责pacritinib代谢的酶。
• 避免圣约翰草。Pacritinib主要由CYP3A4代谢，圣约翰草是一种有效的诱导剂。

产品

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Vonjo	胶囊	100毫克/ 1	口服	CTI生物制药公司	2022-02-28	不适用

类别

ATC代码

- Pacritinib

• L01EJ - janus相关激酶(JAK)抑制剂
• 蛋白激酶抑制剂
• L01 -抗肿瘤药物
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• BCRP / ABCG2抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP1A2诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP1A2诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP1A2抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP1A2抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C19抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C19抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450酶诱导剂
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 细胞色素P-450底物
• Janus激酶2，拮抗剂和抑制剂
• janus相关激酶(JAK)抑制剂
• 激酶抑制剂
• OCT1抑制剂
• OCT2抑制剂
• 22抑制剂
• 潜在的qtc延长剂
• 蛋白激酶抑制剂
• QTc延长剂
• 酪氨酸激酶抑制剂

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于称为酚醚的有机化合物。这些芳香族化合物含有一个苯环取代的醚基。

王国

有机化合物

超类

苯环型的

类

酚醚

子课

不可用

直接父

酚醚

选择父母

烷基芳醚/嘧啶及其衍生物/N-alkylpyrrolidines/Heteroaromatic化合物/三烷基胺/Oxacyclic化合物/二烷基醚/Azacyclic化合物/碳氢化合物的衍生品

基

烷基芳基醚/胺/芳香族杂多环化合物/Azacycle/二烷基醚/醚/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/N-alkylpyrrolidine/有机氮化合物

分子框架

芳香杂多环化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

G22N65IL3O

化学文摘号

937272-79-2

InChI关键

HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N

InChI

InChI = 1 s / C28H32N4O3 c1-2-13-32(第四节)14-17-35-27-9-8-25-19-24(27)14-17-35-27-9-8-25-19-24(在18到22岁)14-17-35-27-9-8-25-19-24 (30 25)31-26 / h3-11 18-19H, 1 - 2, 12 - 17, 20-21H2, (H, 29、30、31)/ b4-3 +

国际命名

(16 e) -11 - [2 - (pyrrolidin-1-yl)乙氧基的]-14年,19-dioxa-5, 7日27-triazatetracyclo[19.3.1.1 ^{2,6}。1 ^ {8 12}]heptacosa-1(25), 2(27), 3, 5, 8, 10, 12(26), 16日21日23-decaene

微笑

C (CN1CCCC1) OC1数控= = CC = C2NC3 = CC (= N3) C3 = CC (COC \ C = C \ COCC1 = C2) = CC = C3

参考文献

合成参考

A245943 - William AD, Lee AC, Blanchard S, Poulsen A, Teo EL, Nagaraj H, Tan E, Chen D, Williams M, Sun ET, Goh KC, Ong WC, Goh SK, Hart S, Jayaraman R, Pasha MK, Ethirajulu K, Wood JM, Dymock BW:大环11-(2-吡啶-1-基-乙氧基)-14,19-二氧杂-5,7,26-三氮-四环环的发现[19.3.1.1(2,6)。1(8,12)]heptacosa-1(25)，2(26)，3,5,8,10,12(27)，16,21,23-decaene (SB1518)，一种有效的Janus激酶2/fms样酪氨酸激酶-3 (JAK2/FLT3)抑制剂，用于治疗骨髓纤维化和淋巴瘤。中华医学化学杂志2011 7月14日;54(13):4638-58。doi: 10.1021 / jm200326p。Epub 2011 6月15日。

一般引用

1. Jayaraman R, Pasha MK, Williams A, Goh KC, Ethirajulu K: Pacritinib (SB1518)在临床前物种和人类中的代谢和分布，一种口服活性Janus激酶2抑制剂。药物代谢杂志2015;9(1):28-47。doi: 10.2174 / 1872312809666150119105250。［文章］
2. FDA批准药品:口服Vonjo (pacritinib)胶囊[链接］
3. 国家罕见疾病组织:原发性骨髓纤维化[链接］
4. 生物空间新闻:CTI生物制药宣布FDA加速批准VONJO™(pacritinib)用于治疗成人骨髓纤维化和血小板减少症[链接］

外部链接

PubChem化合物

46216796

PubChem物质

347828062

ChemSpider

28518965

BindingDB

50210177

RxNav

2595243

ChEMBL

CHEMBL2035187

锌

ZINC000043153645

PDBe配体

6 t3

维基百科

Pacritinib

PDB项

5 lbz

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	招聘	治疗	原发性血小板血症骨髓纤维化/真性红细胞增多症后骨髓纤维化/原发性骨髓纤维化(PMF)	1
3.	终止	治疗	2019冠状病毒病(COVID - 19)/COVID	1
3.	终止	治疗	原发性血小板血症骨髓纤维化/真性红细胞增多症后骨髓纤维化/原发性骨髓纤维化(PMF)	2
2	主动不招聘	治疗	骨髓纤维化	1
2	完成	治疗	无痛性淋巴瘤/淋巴瘤,霍吉金斯/套细胞淋巴瘤	1
2	完成	治疗	原发性血小板血症骨髓纤维化/真性红细胞增多症后骨髓纤维化/原发性骨髓纤维化(PMF)	1
2	尚未招聘	治疗	疾病,淋巴组织/t细胞肿瘤	1
2	招聘	治疗	前列腺癌	1
2	终止	预防	急性髓系白血病(AML)	1
2	终止	治疗	既往骨髓增生异常综合征引起的急性髓系白血病/急性、复发性髓系白血病/慢性粒细胞白血病(CMML)/难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)/难治性急性髓系白血病(AML)/复发性急性淋巴细胞白血病(ALL)	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
胶囊	口服	100毫克/ 1

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US9573964	没有	2017-02-21	2028-05-05
US8153632	没有	2012-04-10	2029-01-17
US8980873	没有	2015-03-17	2030-03-25

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0381毫克/毫升	ALOGPS
logP	4.78	ALOGPS
logP	4.58	ChemAxon
日志	-4.1	ALOGPS
pKa(最强酸性)	14.1	ChemAxon
pKa(最强基础)	8.86	ChemAxon
生理上的电荷	1	ChemAxon
氢受体计数	7	ChemAxon
氢供体数量	1	ChemAxon
极表面积	68.742	ChemAxon
可旋转键数	4	ChemAxon
折射性	139.43米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	52.323.	ChemAxon
环数	5	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	没有	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	没有	ChemAxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测质谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用

药物创建于2016年10月20日20:40 /更新于2022年9月2日17:58