Lumacaftor

识别

总结

Lumacaftor是一种蛋白伴侣蛋白，与ivacaftor联合用于治疗CFTR基因F508del突变纯合子患者的囊性纤维化。

品牌名称

Orkambi

通用名称

Lumacaftor

药物库登录号

DB09280

背景

Lumacaftor是一种与Ivacaftor作为固定剂量组合产品Orkambi用于治疗6岁及以上患者的囊性纤维化(CF)。囊性纤维化是一种常染色体隐性疾病，由囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)基因的几种不同突变之一引起，CFTR蛋白是一种跨膜离子通道，参与氯离子和钠离子在肺、胰腺和其他器官细胞膜上的运输。CFTR基因突变导致CFTR蛋白的产生、错误折叠或功能改变，从而导致细胞膜上的液体和离子运输异常。^3.，4因此，CF患者产生粘稠的粘液，堵塞其产生的器官导管，使患者更容易感染、肺损伤、胰腺功能不全和营养不良。⁵Lumacaftor通过帮助f508del突变CFTR蛋白的构象稳定性，防止错误折叠并导致成熟蛋白向细胞表面的加工和运输增加，改善CF症状和潜在疾病病理。

临床试验结果表明，Orkambi (lumacaftor/ivacaftor)治疗可改善肺功能，减少肺加重的机会，增加体重增加，并改善CF症状。^标签然而，这些数据经过了严格的审查，尽管Orkambi每年的费用高达25.9万美元，但临床试验仅显示出适度的改善。⁸肺功能(ppFEV1)的改善具有统计学意义，但非常微小，与基线相比只有2.6-3.0%的变化，超过70%的患者未能实现至少5%的绝对改善。^8，9

多种CFTR突变与囊性纤维化表型相关，并与不同程度的疾病严重程度相关。最常见的突变，影响全球约70%的CF患者，被称为F508del-CFTR或delta-F508 (ΔF508)，其中氨基酸苯丙氨酸508位的缺失导致CFTR蛋白的产生受损，从而导致细胞膜上存在的离子转运体数量显著减少。⁶与…结合使用时Ivacaftor作为固定剂量组合产品Orkambi, lumacaftor作为蛋白质折叠伴侣，有助于突变CFTR蛋白的构象稳定性，对delta-F508突变患者的CF具有特异性。因此，lumacaftor增加了CFTR离子通道的成功生产和可用于细胞膜上流体和离子运输的受体的总数。²其次最常见的突变是G551D，影响全球4-5%的CF患者，其特征是一种错义突变，即细胞表面有足够数量的蛋白质，但通道的打开和关闭机制被改变。⁷G551D和其他罕见错义突变患者的治疗通常采用Ivacaftor(Kalydeco)，因为它通过增强CFTR蛋白的通道打开概率来帮助改变门控机制。

在lumacaftor和Ivacaftor(Kalydeco)， CF的治疗主要涉及控制感染、营养支持、清除粘液和控制症状的治疗，而不是改善潜在的疾病过程。Orkambi于2015年7月获食品和药物管理局批准使用，并于2016年1月获加拿大卫生部批准使用，是首个获批用于治疗delta-F508突变囊性纤维化的联合产品。

Ivacaftor由Vertex制药公司生产和销售。

类型

小分子

组

批准

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

Lumacaftor结构(DB09280)

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重量

平均:452.414
单一同位素的:452.118378014

化学公式

C₂₄H₁₈F₂N₂O₅

同义词

• 3 - (6 - {[1 - (2 2-difluoro-2H-1 3-benzodioxol-5-yl) cyclopropane-1-carbonyl]氨基}3-methylpyridin-2-yl)苯甲酸
• Lumacaftor

外部id

• VRT 826809
• vrt - 826809
• VX 809
• vx - 809

药理学

指示

与本品合用时lumacaftor与Orkambi产品一样，ivacaftor适用于2岁及以上纯合子的CF患者F508delCFTR基因突变。如果患者的基因型未知，应使用fda批准的CF突变测试来检测CF的存在F508delCFTR基因的两个等位基因都发生了突变。¹⁰

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。

看看

使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。

看看

相关条件

• 囊性纤维化(CF)

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

了解更多

避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

了解更多

药效学

临床试验结果表明，Orkambi (lumacaftor/Ivacaftor)可改善肺功能，减少肺加重的机会，减少汗氯，增加体重增加，并改善CF症状和生活质量。^标签

未发现Orkambi可将QTc间期提高到任何临床相关程度。^标签

作用机制

Lumacaftor通过帮助f508del突变的CFTR的构象稳定性改善CF症状和潜在疾病病理，从而增加成熟蛋白的加工和运输到细胞表面。^标签更具体地说，lumacaftor作为蛋白质折叠伴侣，防止CFTR离子通道的错误折叠和随之而来的内质网加工过程中的破坏。

目标	行动	生物
一个囊性纤维化跨膜电导调节剂	调制器	人类

吸收

使用Orkambi (lumacaftor/Ivacaftor)，在4小时(Tmax)时达到血药浓度峰值。建议Orkambi应与含脂肪的食物一起服用，因为它们可增加lumacaftor的吸收约2倍，[DB08820]可增加3倍。^标签

配送量

囊性纤维化患者在喂食状态下每24小时口服200 mg lumacaftor 28天，表观分布体积的平均值(+/-SD)为86.0 (69.8)L。^标签

蛋白结合

Lumacaftor广泛与血浆蛋白结合(99%)，主要与白蛋白结合。^标签

新陈代谢

Lumacaftor主要随粪便排出，不被广泛代谢。当代谢确实发生时，氧化和葡萄糖醛酸化是主要的过程。^标签

淘汰路线

Lumacaftor主要随粪便排出(51%)。极少量的母体化合物及其代谢物随尿液排出。^标签

半衰期

lumacaftor的半衰期约为26小时。^标签

间隙

lumacaftor的典型表观清除率CL/F (CV)估计为2.38 L/hr。^标签

的不利影响

改进决策支持和研究结果必威国际app

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

了解更多

利用我们结构化的不良反应数据改善决策支持和研究结果。必威国际app

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毒性

与使用Orkambi相关的最常见副作用(在临床试验中发生在> %的患者中)包括呼吸困难、鼻咽炎、恶心、腹泻、上呼吸道感染、疲劳、呼吸异常、血磷酸肌酸激酶升高、皮疹、胀气、鼻流和流感。^标签

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
1, 2-Benzodiazepine	联合Lumacaftor可促进1,2-苯二氮卓的代谢。
Abemaciclib	Abemaciclib与Lumacaftor合用可降低血清浓度。
Abiraterone	Abiraterone与Lumacaftor联合使用可促进Abiraterone代谢。
Abrocitinib	Abrocitinib与Lumacaftor合用可降低血清浓度。
Acalabrutinib	Acalabrutinib与Lumacaftor联合使用可促进其代谢。
苊香豆醇	Acenocoumarol联合Lumacaftor可降低血清浓度。
对乙酰氨基酚	联合Lumacaftor可促进对乙酰氨基酚的代谢。
Acetohexamide	联合Lumacaftor可降低乙酰己酰胺的代谢。
乙酰水杨酸	联合Lumacaftor可降低乙酰水杨酸的代谢。
Afatinib	阿法替尼联合Lumacaftor可提高血清浓度。

识别潜在的用药风险

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食物相互作用

没有发现相互作用。

产品

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混合的产品

的名字	成分	剂量	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Orkambi	Lumacaftor(100毫克)+Ivacaftor(125毫克)	片剂，覆膜	口服	Vertex制药(爱尔兰)有限公司	2020-12-22	不适用
Orkambi	Lumacaftor(150毫克)+Ivacaftor(188毫克)	颗粒	口服	Vertex制药(爱尔兰)有限公司	2020-12-22	不适用
Orkambi	Lumacaftor(100毫克/ 1)+Ivacaftor(125毫克/ 1)	颗粒	口服	顶点制药公司	2018-08-07	不适用
Orkambi	Lumacaftor(200毫克)+Ivacaftor(125毫克)	片剂，覆膜	口服	Vertex制药(爱尔兰)有限公司	2016-09-08	不适用
Orkambi	Lumacaftor(100毫克)+Ivacaftor(125毫克)	平板电脑	口服	顶点制药公司	2017-05-03	不适用
Orkambi	Lumacaftor(200毫克)+Ivacaftor(125毫克)	片剂，覆膜	口服	Vertex制药(爱尔兰)有限公司	2016-09-08	2021-11-12
Orkambi	Lumacaftor(100毫克)+Ivacaftor(125毫克)	颗粒	口服	Vertex制药(爱尔兰)有限公司	2020-12-22	不适用
Orkambi	Lumacaftor(150毫克/袋)+Ivacaftor(188毫克/袋)	颗粒	口服	顶点制药公司	2018-12-14	不适用
Orkambi	Lumacaftor(100毫克/ 1)+Ivacaftor(125毫克/ 1)	片剂，覆膜	口服	顶点制药公司	2016-09-28	不适用
Orkambi	Lumacaftor(200毫克)+Ivacaftor(125毫克)	平板电脑	口服	顶点制药公司	2016-01-27	不适用

类别

ATC代码

Ivacaftor和lumacaftor

• 其他呼吸系统产品
• 其他呼吸系统产品
• 其他呼吸系统产品
• R -呼吸系统

药物类别

• 胺
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C19诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2C19诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C8诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2C8诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C8抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C8抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C9诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2C9诱导剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C9抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C9抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A诱导剂(强)
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4诱导剂(强)
• 细胞色素P-450酶诱导剂
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• Dioxoles
• 杂环化合物，熔合环
• 22诱导物
• 22抑制剂
• 吡啶

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于苯基吡啶类有机化合物。它们是多环芳香族化合物，含有苯环和吡啶环通过CC或CN键相连。

王国

有机化合物

超类

Organoheterocyclic化合物

类

吡啶及其衍生物

子课

Phenylpyridines

直接父

Phenylpyridines

选择父母

Benzodioxoles/安息香酸/苯甲酰衍生物/N-arylamides/甲基吡啶/Imidolactams/环丙羧酸及其衍生物/Heteroaromatic化合物/仲羧酸酰胺/Azacyclic化合物 /单羧酸及其衍生物/羧酸/Oxacyclic化合物/有机氧化物/碳氢化合物的衍生品/羰基化合物/烷基氰化物/Organofluorides/Organopnictogen化合物

展示9

基

2-phenylpyridine/氟烷基/卤代烷/芳香族杂多环化合物/Azacycle/苯环型的/Benzodioxole/苯甲酸/苯甲酸或其衍生物/苯甲酰 /羰基/甲酰胺组/羧酸/羧酸的衍生物/环丙羧酸或衍生物/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/Imidolactam/甲基吡啶/单羧酸或衍生物/单环苯部分/N-arylamide/有机氮化合物/有机氧化/有机氧化合物/Organofluoride/有机卤素的化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Organopnictogen化合物/Oxacycle/仲羧酸酰胺

展示22个

分子框架

芳香杂多环化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

EGP8L81APK

化学文摘号

936727-05-8

InChI关键

UFSKUSARDNFIRC-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C24H18F2N2O5 / c1-13-5-8-19 (27-20 (13) 14-3-2-4-15 (11 - 14) 21 (29) 30) 28-22 (31) 23 (9-10-23) 16-6-7-17-18 (cbt) 33-24(25、26)32-17 / h2-8 11-12H, 9-10H2, 1 h3 (H、29、30)(28 H, 27日,31)

国际命名

3 - {6 - [1 - (2 2-difluoro-2H-1 3-benzodioxol-5-yl) cyclopropaneamido] 3-methylpyridin-2-yl}苯甲酸

微笑

CC1 = CC = C (NC (= O) C2 (CC2) C2 = CC = C3OC (F) (F) OC3 = C2) N = C1C1 = CC (= CC = C1) C = O (O)

参考文献

一般引用

1. Boyle MP, Bell SC, Konstan MW, McColley SA, Rowe SM, Rietschel E, Huang X, Waltz D, Patel NR, Rodman D: CFTR校正器(lumacaftor)和CFTR增强器(ivacaftor)用于治疗具有phe508del CFTR突变的囊性纤维化患者:一项2期随机对照试验。《柳叶刀呼吸医学》2014 july;2(7):527-38。doi: 10.1016 / s2213 - 2600(14) 70132 - 8。Epub 2014 6月24日。［文章］
2. Kuk K, Taylor-Cousar JL: Lumacaftor和ivacaftor在囊性纤维化患者的治疗:目前的证据和未来的展望。中国呼吸疾病杂志，2015年12月;9(6):313-26。doi: 10.1177 / 1753465815601934。Epub 2015 9月28日。［文章］
3. Saint-Criq V, Gray MA: CFTR在上皮生理学中的作用。中国生物医学工程学报，2017,01(1):1 - 5。doi: 10.1007 / s00018 - 016 - 2391 - y。Epub 2016年10月6日［文章］
4. Kunzelmann K, Mall M:囊性纤维化中离子转运缺陷的药物治疗:嘌呤能受体激动剂和其他潜在治疗方法的作用。中华呼吸外科杂志，2003;2(4):299-309。［文章］
5. 弗雷泽-皮特D，奥尼尔D:囊性纤维化-一种多器官蛋白质错误折叠疾病。未来科学OA。2015年9月1日;1(2):FSO57。doi: 10.4155 / fso.15.57。2015年9月[文章］
6. MacDonald KD, McKenzie KR, Zeitlin PL:囊性纤维化跨膜调节蛋白突变:新型药物创新的“类”机会。儿科药物。2007;9(1):1-10。［文章］
7. Yu H, Burton B, Huang CJ, Worley J，曹d, Johnson JP Jr, Urrutia A, Joubran J, Seepersaud S, Sussky K, Hoffman BJ, Van Goor F:多重CFTR通道与门起突变的Ivacaftor增强作用。囊肿纤维杂志。2012 5月;11(3):237-45。doi: 10.1016 / j.jcf.2011.12.005。Epub 2012 1月30日。［文章］
8. Mayer M: Lumacaftor-ivacaftor (Orkambi)治疗囊性纤维化:“突破”的背后。Evid Based Med. 2016 Jun;21(3):83-6。doi: 10.1136 / ebm - 2015 - 110325。Epub 2015年12月30日［文章］
9. 加拿大药物专家委员会(CDEC): Lumacaftor/Ivacaftor建议书[链接］
10. FDA批准药品:ORKAMBI (lumacaftor/ivacaftor)颗粒或片剂，口服[链接］

外部链接

KEGG药物

D10134

PubChem化合物

16678941

PubChem物质

310265173

ChemSpider

17611836

BindingDB

50289703

RxNav

1655922

ChEBI

90951

ChEMBL

CHEMBL2103870

锌

ZINC000064033452

网页

PA166114483

PDBe配体

VX8

RxList

RxList药物页面

Drugs.com

Drugs.com药物页面

维基百科

Lumacaftor

PDB项

7圣言/7 svr

FDA的标签

下载 (335 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	完成	其他	囊性纤维化(CF)	1
4	终止	治疗	囊性纤维化(CF)	2
3.	主动不招聘	治疗	囊性纤维化(CF)	1
3.	完成	治疗	晚期肺病/囊性纤维化(CF)	1
3.	完成	治疗	囊性纤维化(CF)	6
3.	完成	治疗	囊性纤维化，F508del CFTR突变的纯合子	2
3.	完成	治疗	囊性纤维化，F508del-CFTR突变的纯合或杂合	1
2	完成	治疗	囊性纤维化(CF)	5
2	招聘	治疗	长QT综合征(LQTS)	1
1	完成	不可用	囊性纤维化(CF)	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
颗粒	口服
平板电脑	口服
片剂，覆膜	口服

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8324242	没有	2012-12-04	2027-04-18
US8754224	没有	2014-06-17	2026-12-28
US8410274	没有	2013-04-02	2026-12-28
US7495103	没有	2009-02-24	2027-05-20
US8741933	没有	2014-06-03	2026-11-08
US8716338	没有	2014-05-06	2026-11-08
US8846718	没有	2014-09-30	2028-12-04
US8653103	没有	2014-02-18	2028-12-04
US9216969	没有	2015-12-22	2026-11-08
US8507534	没有	2013-08-13	2030-09-20
US8993600	没有	2015-03-31	2030-12-11
US9670163	没有	2017-06-06	2026-12-28
US9192606	没有	2015-11-24	2029-09-29
US7973038	没有	2011-07-05	2026-11-08
US9150552	没有	2015-10-06	2028-12-04
US9931334	没有	2018-04-03	2026-12-28
US10076513	没有	2018-09-18	2028-12-04
US10597384	没有	2020-03-24	2028-12-04
US10646481	没有	2020-05-12	2029-08-13
US11052075	没有	2021-07-06	2028-12-04

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.00376毫克/毫升	ALOGPS
logP	4.37	ALOGPS
logP	5.77	ChemAxon
日志	-5.1	ALOGPS
pKa(最强酸性)	4.17	ChemAxon
pKa(最强基础)	3．5	ChemAxon
生理上的电荷	－1	ChemAxon
氢受体计数	6	ChemAxon
氢供体数量	2	ChemAxon
极表面积	97.752	ChemAxon
可旋转键数	5	ChemAxon
折射性	111.97米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	44.123.	ChemAxon
环数	5	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五原则	没有	ChemAxon
Ghose用过滤器	没有	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	没有	ChemAxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测质谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用

创建于2015年10月29日15:12 /更新于2022年4月1日19:23