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Arbaclofen Placarbil

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通用名称
Arbaclofen Placarbil
药物库登录号
DB08892
背景

阿巴氯芬是一种选择性-氨基丁酸B型受体激动剂，是巴氯芬的r -对映体。它被XenoPort发现，并已被申请专利，作为一种新的化学实体，与巴氯芬相比，具有改进的药代动力学特征，从而具有缓释特性。

阿巴氯芬对胃食管反流病(GERD)有治疗潜力，具有可塑性;然而，由于令人沮丧的临床试验结果，XenoPort于2011年放弃了该药物用于治疗胃食管反流病。2013年5月20日，XenoPort宣布计划终止用于治疗多发性硬化症的Arbaclofen Placerbil的开发。

类型
小分子
组
临床实验
结构
 3 d
类似的结构
重量
平均:399.87
单一同位素的:399.1448653
化学公式
C19H26ClNO6
同义词
  • Arbaclofen Placarbil
  • XP19986
外部id
  • XP19986

药理学

指示

研究了多发性硬化症、急性背部痉挛和胃食管反流的痉挛治疗。

降低药物开发失败率
构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。
看看
使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。
看看
禁忌症和黑盒子警告
避免危及生命的药物不良事件
提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。
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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。
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药效学

不可用

作用机制

r -巴氯芬被假定通过作为抑制性γ氨基丁酸神经传递途径的激动剂来帮助痉挛。

目标 行动 生物
一个γ -氨基丁酸B型受体亚基1
受体激动剂
 人类
一个-氨基丁酸B型受体亚基2
受体激动剂
 人类
吸收

与巴氯芬不同，r -巴氯芬(arbaclofen)的吸收不限于小肠上部。阿巴氯芬在整个胃肠道被吸收的能力使得缓释制剂阿巴氯芬placarbil (AP)的开发成为可能。

在一项对10名健康志愿者AP吸收的研究中，在食物存在的情况下口服20mg AP，导致Tmax为5.05小时。

当AP剂量为10mg/kg时，r -巴氯芬对大鼠的口服生物利用度为44±12%，当AP剂量为1mg/kg时，r -巴氯芬的口服生物利用度为68±6%。

在猴子和狗中，口服AP时r -巴氯芬的口服生物利用度较高:分别为94±16%和92±7%。相比之下，口服R-balofen时，猴子的口服生物利用度为39±21%，狗为49±20%。

结肠吸收研究测量了大鼠和猴子结肠内给药后r -巴氯芬的生物利用度，结果显示r -巴氯芬给药后生物利用度较低(分别为7±3%和3±2%)，而AP混悬液给药后r -巴氯芬的生物利用度显著升高(大鼠和猴子分别为37±9%和37±15%)。结肠内给药AP混悬液也导致r -巴氯芬在狗体内的生物利用度高(77±23%)。

整个肠道的吸收是被动的和主动的，并通过单羧酸1型转运体发生。

配送量

放射性标记显示AP在全身广泛分布。组织分布主要发生在肾脏和肝脏。

蛋白结合

不可用

新陈代谢

在使用人肝脏S9的实验研究中，阿巴洛芬未被证明是CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4的底物。

阿巴克洛芬(Arbaclofen placarbil)是r -阿巴克洛芬(R-arbaclofen)的酰基氧烷基氨基甲酸酯前药，被认为经过酯酶酶人羧酸酯酶-2水解成母体胺r -巴克洛芬(R-baclfen)。二氧化碳，异丁酸，异丁醛，也预计以等摩尔量生产。

用质谱和气相色谱法证实了异丁酸的产率。

淘汰路线

84-88%的肾消除，如r -巴氯芬。排便率不到1%。(2)

半衰期

大鼠静脉注射AP后，AP转化为r -巴氯芬，半衰期为6分钟。

间隙

大鼠静脉注射AR的血液清除率为15.81±10.2 L/h/kg。
相比之下，静脉注射r -巴氯芬对大鼠、猴子和狗的血液清除率在1.6-3.4小时之间，大鼠的总血液清除率为0.51±0.13L/h/kg，猴子为0.31±0.11L/h/kg，狗为0.24L±0.01L/h/kg。(2)

在使用r -巴氯芬附着放射性示踪剂的研究中，97%的放射性在尿液中被回收。

的不利影响
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毒性

不可用

通路
不可用
药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。
药物 交互
整合药物之间
软件中的交互
1, 2-Benzodiazepine 当阿巴克洛芬与1,2-苯二氮卓联合使用时，不良反应的风险或严重程度可增加。
乙酰唑胺 当乙酰唑胺与阿巴克洛芬合用时，不良反应的风险或严重程度可增加。
Acetophenazine 当苯乙那嗪与阿巴洛芬合用时，不良反应的风险或严重程度可增加。
Aclidinium 阿巴洛芬可增加阿克利丁的中枢神经系统抑制剂活性。
Agomelatine 当阿戈美拉汀与阿巴克洛芬合用时，不良反应的风险或严重程度可增加。
Alfentanil 当阿芬太尼与阿巴洛芬合用时，不良反应的风险或严重程度可增加。
阿利马嗪 当阿里马嗪与阿巴克洛芬合用时，不良反应的风险或严重程度可增加。
Almotriptan 当阿莫曲坦与阿巴洛芬合用时，不良反应的风险或严重程度可增加。
Alosetron 当阿洛司琼与阿巴克洛芬合用时，不良反应的风险或严重程度可增加。
阿普唑仑 当阿普唑仑与阿巴洛芬合用时，不良反应的风险或严重程度可增加。
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食物相互作用
不可用

类别

药物类别
化学分类所提供的Classyfire
描述
这种化合物属于一类有机化合物，称为伽马氨基酸及其衍生物。这些氨基酸有一个(-NH2)基团连接在碳原子上。
王国
有机化合物
超类
有机酸及其衍生物
类
羧酸及其衍生物
子课
氨基酸、多肽和类似物
直接父
γ氨基酸及其衍生物
选择父母
Phenylpropanoic酸/氯苯/二羧酸及其衍生物/芳基氯化物/氨基甲酸酯/羧酸酯/羧酸/缩醛树脂/Organopnictogen化合物/Organonitrogen化合物
再看4个
基
3-phenylpropanoic-acid/缩醛/芳香族同单环化合物/芳基氯/芳基卤化物/苯环型的/氨基甲酸酯/羰基/羧酸/羧酸酯
显示14个
分子框架
芳香族同单环化合物
外部描述符
不可用
受影响的生物
不可用

化学标识符

UNII
W89H91R7VX
化学文摘号
847353-30-4
InChI关键
JXTAALBWJQJLGN-KSSFIOAISA-N
InChI
InChI = 1 s / C19H26ClNO6 c1-11(2) 17(24) 26-18(12(3) 4) 27-19(25) 21-10-14(9到16 (22)23)13-5-7-15 (20)13-5-7-15 / h5-8, 11 - 12、14、18 H, 9-10H2, 1-4H3, (25) H, 21日(H, 22、23)/ t14 - 18 - / mo / s1
国际命名
(3 r) 3 - (4-chlorophenyl) 4 - ({[(1) 2-methyl-1 - [(2-methylpropanoyl)氧]丙氧基]羰基})氨基丁酸
微笑
CC (C) [C@H] (OC (= O)数控[C@H] (CC (O) = O) C1 = CC = C (Cl) C = C1) OC (= O) C (C) C

参考文献

合成参考

拉尔，里图等人。阿巴氯芬，一种新型r -巴氯芬前药:与r -巴氯芬相比，具有更好的吸收、分布、代谢和消除特性。药理学与实验治疗学杂志330.3(2009):911-921。
一般引用
  1. 陈东，边A，马晓明，马晓明，马晓明。阿巴氯芬治疗脊髓损伤所致痉挛的临床疗效及安全性研究。中华脊髓病学杂志，2011年9月49日(9):974-80。doi: 10.1038 / sc.2011.43。Epub 2011年5月17日。(文章]
  2. Lal R, Sukbuntherng J, Tai EH, Upadhyay S, Yao F, Warren MS, Luo W, Bu L, Nguyen S, Zamora J, Peng G, Dias T, Bao Y, Ludwikow M, Phan T, Scheuerman RA, Yan H, Gao M, Wu QQ, Annamalai T, Raillard SP, Koller K, Gallop MA, Cundy KC: Arbaclofen placarbil，一种新型R-baclofen前药:与R-baclofen相比，具有更好的吸收、分布、代谢和消除性能。中国药物学杂志，2009年9月;33(3):211 - 211。doi: 10.1124 / jpet.108.149773。Epub 2009 6月5日。(文章]
KEGG药物
D08861
PubChem化合物
11281011
PubChem物质
347827810
ChemSpider
9456008
ChEMBL
CHEMBL2107312
锌
ZINC000014209416

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
阶段 状态 目的 条件 数
3. 完成 治疗 多发性硬化症 1
2 完成 治疗 酒精使用障碍(AUD) 1
2 完成 治疗 背部疼痛 1
2 完成 治疗 胃食管反流病(GERD) 2
2 完成 治疗 胃食管反流 1
2 完成 治疗 痉挛状态,肌肉 1
1 完成 基础科学 健康人士(HS) 1

药物经济学

制造商
不可用
外包商
不可用
剂型
不可用
价格
不可用
专利
不可用

属性

状态
固体
实验属性
不可用
预测性能
财产 价值 源
水溶度 0.0111毫克/毫升 ALOGPS
logP 3.31 ALOGPS
logP 4.37 ChemAxon
日志 -4.6 ALOGPS
pKa(最强酸性) 3.96 ChemAxon
pKa(最强基础) -7.1 ChemAxon
生理上的电荷 1 ChemAxon
氢受体计数 4 ChemAxon
氢供体数量 2 ChemAxon
极表面积 101.932 ChemAxon
可旋转键数 11 ChemAxon
折射性 99.08米3.·摩尔1 ChemAxon
极化率 40.473. ChemAxon
环数 1 ChemAxon
生物利用度 1 ChemAxon
五原则 是的 ChemAxon
Ghose用过滤器 是的 ChemAxon
Veber法则 没有 ChemAxon
MDDR-like规则 没有 ChemAxon
ADMET预测特征
不可用

光谱

质谱仪(NIST)
不可用
光谱
光谱 光谱类型 飞溅的关键
预测GC-MS谱 预测气相 不可用
预测MS/MS谱- 10V，阳性(标注) 预测质/女士 不可用
预测质谱- 20V，阳性(带注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(标注) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(标注) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(标注) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(标注) 预测质/女士 不可用

目标

建立、预测和验证机器学习模型
使用我们的结构化和基于证据的数据集开启新
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细节 1.γ -氨基丁酸B型受体亚基1
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
是的
行动
受体激动剂
通用函数
g蛋白偶联gaba受体活性
特定的功能
GABA的异二聚g蛋白偶联受体的组成部分，由GABBR1和GABBR2形成。在异二聚体GABA受体中，似乎只有GABBR1结合激动剂，而GABBR2介导突变。
基因名字
GABBR1
Uniprot ID
Q9UBS5
Uniprot名字
γ -氨基丁酸B型受体亚基1
分子量
108319.4哒
参考文献
  1. Bowery NG: GABAB受体药理学。《药理学年鉴》1993;33:109-47。(文章]
  2. 陈旭，季志林，陈玉珍:TTD:治疗靶点数据库。核酸研究，2002年1月1日;30(1):412-5。(文章]
  3. Garcia-Gil L, de Miguel R, Romero J, Perez A, Ramos JA, Fernandez-Ruiz JJ:成年大鼠围产期暴露δ 9-四氢大麻酚可增强GABA(B)受体激动剂引起的运动抑制程度，但不影响GABA(A)受体激动剂。神经毒性醇。1999 May-Jun;21(3):277-83。(文章]
  4. Lehmann A: GABAB受体作为治疗胃食管反流病的药物靶点。药物学杂志2009,6;122(3):239-45。doi: 10.1016 / j.pharmthera.2009.02.008。Epub 2009 3月19日。(文章]
  5. Motalli R, Louvel J, Tancredi V, Kurcewicz I, Wan-Chow-Wah D, Pumain R, Avoli M: GABA(B)受体激活促进幼年大鼠海马的癫痫活动。神经生理学杂志，1999年8月;82(2):638-47。(文章]
  6. Mott DD, Li Q, Okazaki MM, Turner DA, Lewis DV: gabab受体介导的齿门边缘中间神经元电流。神经生理学杂志，1999,9(3):344 - 344。(文章]
  7. Ogasawara T, Itoh Y, Tamura M, Mushiroi T, Ukai Y, Kise M, Kimura K:胆碱能和gaba能系统参与NS-105记忆中断的逆转，一种认知增强剂。中国生物化学杂志，1999,9;64(1):41-52。(文章]
  8. 皮特曼QJ:行动在终点站。《物理杂志》1999年11月1日;520页3:629。(文章]
  9. 斯金格JL，洛伦佐N:加巴喷丁降低大鼠海马成对脉冲抑制与GABA(B)受体激活无关。癫痫Res. 1999 Feb;33(2-3):169-76。(文章]
细节 2.-氨基丁酸B型受体亚基2
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
是的
行动
受体激动剂
通用函数
g蛋白偶联gaba受体活性
特定的功能
GABA的异二聚g蛋白偶联受体的组成部分，由GABBR1和GABBR2形成。在异二聚体GABA受体中，似乎只有GABBR1结合激动剂，而GABBR2介导突变。
基因名字
GABBR2
Uniprot ID
O75899
Uniprot名字
-氨基丁酸B型受体亚基2
分子量
105820.52哒
参考文献
  1. Belley M, Sullivan R, Reeves A, Evans J, O'Neill G, Ng GY:纳米摩尔光亲和GABA(B)受体配体CGP 71872的合成显示了GABA(B)受体形态的组织分布多样性。生物组织医学化学1999年12月;7(12):2697-704。(文章]
  2. Braun M, Wendt A, Buschard K, Salehi A, Sewing S, Gromada J, Rorsman P: GABAB受体激活通过g蛋白依赖性的钙调神经磷酸酶激活抑制大鼠胰腺β细胞的胞吐。中华医学杂志2004年9月1日;559(Pt 2):397-409。Epub 2004 7月2日。(文章]
  3. Bowery NG: GABAB受体药理学。《药理学年鉴》1993;33:109-47。(文章]
  4. Filippov AK, Couve A, Pangalos MN, Walsh FS, Brown DA, Moss SJ: GABA(B)R1和GABA(B)R2受体亚基异体装配抑制交感神经元Ca(2+)电流。神经科学杂志2000 4月15;20(8):2867-74。(文章]
  5. 刘志强，李志强，李志强，李志强，李志强，李志强。GABA(B)受体异二聚体信号转导的研究进展。神经精神药理学。2000年10月;23(4增刊):S41-9。(文章]
  6. Lehmann A: GABAB受体作为治疗胃食管反流病的药物靶点。药物学杂志2009,6;122(3):239-45。doi: 10.1016 / j.pharmthera.2009.02.008。Epub 2009 3月19日。(文章]
  7. Martin SC, Russek SJ, Farb DH:人GABABR2的分子鉴定:缺乏GABABR1时细胞表面表达及与腺苷酸环化酶的偶联。Mol细胞神经科学1999 3月13日(3):180-91。(文章]
  8. 皮特曼QJ:行动在终点站。《物理杂志》1999年11月1日;520页3:629。(文章]

转运蛋白

细节 1.单羧酸转运蛋白1
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
未知的
行动
底物
通用函数
同向转运活动
特定的功能
质子偶联单羧酸转运体。催化跨质膜的快速运输许多单羧酸酯，如乳酸，丙酮酸，支链氧酸衍生自leucin…
基因名字
SLC16A1
Uniprot ID
P53985
Uniprot名字
单羧酸转运蛋白1
分子量
53943.685哒
参考文献
  1. Lal R, Sukbuntherng J, Tai EH, Upadhyay S, Yao F, Warren MS, Luo W, Bu L, Nguyen S, Zamora J, Peng G, Dias T, Bao Y, Ludwikow M, Phan T, Scheuerman RA, Yan H, Gao M, Wu QQ, Annamalai T, Raillard SP, Koller K, Gallop MA, Cundy KC: Arbaclofen placarbil，一种新型R-baclofen前药:与R-baclofen相比，具有更好的吸收、分布、代谢和消除性能。中国药物学杂志，2009年9月;33(3):211 - 211。doi: 10.1124 / jpet.108.149773。Epub 2009 6月5日。(文章]
  2. Halestrap AP, Price NT:质子连接单羧酸转运体(MCT)家族:结构，功能和调控。Biochem J. 1999 10月15日;343 Pt 2:281-99。(文章]

药物创建于2013年5月30日20:39 /更新于2021年2月21日18:52