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Amrubicin

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通用名称
Amrubicin
药物库登录号
DB06263
背景

Amrubicin是目前正在开发的第三代合成蒽环类药物，用于治疗小细胞肺癌。2006年11月，pharmacon获得Amrubicin的使用权。2002年，基于SCLC和NSCLC的2期疗效数据，Amrubicin在日本获得批准并上市销售。自2005年1月以来，Amrubicin一直由专注于肿瘤学的日本制药公司Nippon Kayaku进行营销，该公司从Amrubicin的最初开发商Dainippon Sumitomo获得了日本营销权13，15．

类型
小分子
组
临床实验
结构
 3 d
类似的结构
重量
平均:483.473
单一同位素的:483.152931389
化学公式
C25H25没有9
同义词
  • Amrubicin

药理学

指示

研究肺癌的使用/治疗2．

降低药物开发失败率
构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。
看看
使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。
看看
禁忌症和黑盒子警告
避免危及生命的药物不良事件
提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。
了解更多
避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。
了解更多
药效学

的蒽环霉素糖苷包括氨柔比星在内的一组抗生素代表了一组有效的抗癌药物，对实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤都有有效的活性。它们是治疗成人和儿童肿瘤疾病的大量研究的主要对象5．

Amrubicin是一种9-氨基蒽环素衍生物，通过稳定蛋白质- DNA复合物，然后由拓扑异构酶ii酶介导的双链DNA断裂来促进细胞生长抑制7．

蒽环类化合物已被观察到具有多种分子效应(例如，DNA插层、抑制拓扑异构酶II和稳定拓扑异构酶IIα可切割复合物)。与阿霉素相比，氨柔比星的DNA插层减少。DNA相互作用的减少可能会影响细胞内分布，因为氨比星及其代谢物，amrubicinol．Amrubicin在P388细胞核内的分布为20%，而doxorubicin(另一种蒽环类药物)的核内分布为80%。氨柔比星的细胞生长抑制作用似乎主要是由于抑制拓扑异构酶II11．

作用机制

作为一种蒽环类药物，氨柔比星通过多种作用机制具有抗有丝分裂和细胞毒活性。Amrubicin通过碱基对之间的插层与DNA形成复合物，通过稳定DNA-拓扑异构酶II复合物抑制拓扑异构酶II酶活性，阻止拓扑异构酶II通常催化的结扎-宗教反应的再结扎部分11．

拓扑异构酶II是一种位于细胞核中的酶，通过双链断裂和重新连接来调节DNA结构，从而调节DNA的复制和转录。酶的抑制导致DNA复制的抑制和细胞生长的停止，细胞周期发生在G2/M期。氨柔比星抑制DNA拓扑异构酶II的机制被认为是通过稳定可切割的DNA -拓扑II复合物，以重新连接失败和DNA链断裂结束11，2．

DNA损伤触发caspase-3和-7的激活和PARP酶(聚ADP核糖聚合酶)的裂解，导致细胞凋亡和线粒体膜电位的丧失。氨柔比星，像所有的蒽环类药物一样，插入DNA，通过与NADPH相互作用产生活性氧自由基，导致细胞损伤11．

与另一种蒽环类药物阿霉素相比，氨柔比星结合DNA的亲和力低7倍，因此，更高浓度的氨柔比星是促进DNA解开所必需的11．

目标 行动 生物
UDNA拓扑异构酶2- α 不可用 人类
UDNA 不可用 人类
吸收

活性代谢物的峰值血浆浓度amrubicinol观察时间为给药后即刻至给药后1h。氨比醇的血药浓度较氨比星低。氨比醇血浆AUC(曲线下面积)比氨比星血浆AUC低约10倍。红细胞中氨比醇浓度高于血浆。氨比醇在红细胞(rbc)中的auc比血浆高2.5倍至57.9倍。由于氨柔比醇比氨柔比星在红细胞中的分布更广，故氨柔比醇与氨柔比星在红细胞中的浓度相当。氨比醇在红细胞中的AUC大约比氨比霉素的AUC低两倍12．

在一项研究中，反复每日服用氨比星后，观察到氨比星在血浆和红细胞中积累。第3天，氨比醇的血浆AUC比第1天高出1.2- 6倍;RBC AUC比第1天高出1.2- 1.7倍。连续5个日剂量后，血浆和红细胞氨比醇auc比第1天高1.2倍至2.0倍12．

配送量

分布体积适中(1.4倍全身水分)11．

蛋白结合

我们对肝损害患者和肝功能正常患者的氨柔比星血浆蛋白结合进行了研究。肝功能损害组血浆蛋白结合率为91.3% ~ 97.1%，肝功能正常组为82.0 ~ 85.3%12．

新陈代谢

大鼠和狗的主要代谢物(氨比醇)是细胞质羰基还原酶在C-13羰基上还原的产物。参与氨柔比星和氨柔比醇代谢的酶还有烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸、还原型(NADPH) -P450还原酶和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸醌氧化还原酶。在一项研究中，在体内和体外检测了另外12种代谢物11．

从给药后立即到给药后1小时观察到活性代谢物氨比醇的峰值血浆浓度11．

其中包括四种苷元代谢物，两种氨比醇葡萄糖醛酸酯，脱氨氨比星和五种高度极性未知代谢物。微量代谢产物的体外细胞生长抑制活性明显低于氨比醇。氨柔比星及其代谢产物主要通过肝胆排泄。大鼠肠肝循环得到证实。

悬停在以下产品上查看反应伙伴

淘汰路线

在一项研究中，服用氨柔比星后尿中氨柔比星和氨柔比醇的排泄占给药剂量的2.7%至19.6%。氨比醇排泄量大约是氨比星排泄量的10倍11．

氨柔比星及其代谢产物主要通过肝胆排泄。大鼠肠肝循环得到证实11．

半衰期

20 - 30小时6

在一项对狗的研究中，氨柔比星血浆浓度呈双相模式，在给药后立即观察到峰值浓度，随后α和β半衰期(t1/2)±SD分别为0.06±0.01和2.0±0.3小时11．

间隙

癌症患者中氨柔比星的血浆药代动力学特点是总清除率低(占总肝血流量的22%)11．

的不利影响
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毒性

根据急性静脉注射剂量毒性研究，对50%动物的致死剂量估计为小鼠42 mg/kg，大鼠14 mg/kg，犬4 mg/kg11．

骨髓抑制是该药的剂量限制毒性，主要临床表现为中性粒细胞减少和白细胞减少。除此之外，粘膜炎、恶心、呕吐和脱发也很常见。胆红素浓度升高时观察到的肝病发生频率较低。心脏毒性是蒽环类抗生素的主要不良反应，可能是急性或慢性的;在急性情况下，心电图(ECG)异常可观察到，显示ST-T升高和心律失常，然而，由于不可逆心肌病的缓慢发展，慢性心脏毒性造成严重的危险，可能是致命的。毒性的发生表现出显著的个体间差异，因此，人们对蒽环类药物的药代动力学和药效学进行了大量研究，以确定可用于临床环境的模型，以防止严重毒性的发展，主要是白细胞减少，并最大限度地增加肿瘤暴露5．有趣的是，最近的一项研究进一步研究了遗传易感性中性粒细胞减少症/氨比星毒性。研究确定ABCB1基因C3435T多态性可能能够预测严重氨比星诱导的中性粒细胞减少症9．

早期一代蒽环类药物的次级酒精代谢物已被证明可导致心脏毒性，这是传统蒽环类药物的主要毒性，因此限制了可安全交付给患者的量。大鼠和犬急性和反复服用氨rubicin时观察到的毒性临床表现与剂量相关且可逆，包括粪便变化(粘液样或血性粪便/腹泻)、体重下降、进食减少、活动减少和脱发。在阿霉素剂量约为氨柔比星剂量的一半时也观察到类似的结果11．

通路
不可用
药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。
药物 交互
整合药物之间
软件中的交互
Articaine 氨柔比星联合阿替卡因可增加高铁血红蛋白血症的风险或严重程度。
苯坐卡因 氨柔比星联合苯佐卡因可增加高铁血红蛋白血症的风险或严重程度。
苯甲醇 氨比星联合苯甲醇可增加高铁血红蛋白血症的风险或严重程度。
Bupivacaine 氨比星联合布比卡因可增加高铁血红蛋白血症的风险或严重程度。
布大卡因 氨比星联合布他卡因可增加高铁血红蛋白血症的风险或严重程度。
氨苯丁酯 氨比星联合布丹奔可增加高铁血红蛋白血症的风险或严重程度。
辣椒素 当氨比星与辣椒素联合使用时，高铁血红蛋白血症的风险或严重程度会增加。
Chloroprocaine 氨柔比星联合氯普鲁卡因可增加高铁血红蛋白血症的风险或严重程度。
二丁卡因 氨柔比星联合Cinchocaine可增加高铁血红蛋白血症的风险或严重程度。
可卡因 氨比星与可卡因合用可增加高铁血红蛋白血症的风险或严重程度。
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产品的成分
成分 UNII 中科院 InChI关键
Amrubicin盐酸盐 EUL6MP8FZW 110311-30-3 BHMLHEQFWVQAJS-IITOGVPQSA-N
国际/其他品牌
cals

类别

ATC代码
L01DB10 - Amrubicin
药物类别
化学分类所提供的Classyfire
描述
这种化合物属于称为四烯醌类的有机化合物。这些是多芳烃衍生物，含有一个由四个线性融合的苯环组成的四环环，其中一个在1号和4号位置上有两个酮基。
王国
有机化合物
超类
苯环型的
类
并四苯
子课
Tetracenequinones
直接父
Tetracenequinones
选择父母
蒽醌类/O-glycosyl化合物/萘满/芳基酮/Aralkylamines/环氧乙烷/Vinylogous酸/Alpha-amino酮/二级醇/1,可
显示6更多
基
1,可/1, 4-anthraquinone/9日,10-anthraquinone/缩醛/酒精/Alpha-aminoketone/胺/蒽/Aralkylamine/芳香族杂多环化合物
显示21更多
分子框架
芳香杂多环化合物
外部描述符
不可用
受影响的生物
  • 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII
93年n13lb4z2
化学文摘号
110267-81-7
InChI关键
VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N
InChI
InChI = 1 s / C25H25NO9 c1-10 (27) 25 (26) 7-13-18 (16 (8-25) 35-17-6-14 (28) 15 (29) 9-34-17) 24 (33) 20 - 19 (23 (13) 32) 21 (30) 11-4-2-3-5-12 (11) 22 (20) 31 / h2-5, 14日至17日,28 - 29日,32-33H, 6 - 9, 26 h2、h3 / t14 -, 15 + 16、17 - 25 / mo / s1
国际命名
(7、9)9-acetyl-9-amino-7 - {((2 s, 4 s, 5 r) 4, 5-dihydroxyoxan-2-yl)氧}6 11-dihydroxy-5, 7, 8, 9, 10, 12-hexahydrotetracene-5 12-dione
微笑
[H] [C@@] 1 (C [C@@] (N) (CC2 = C1C (O) = C1C (= O) C3 = CC = CC = C3C (= O) C1 = C2O) C (C) = O) C O [C@H] 1 [C@H] (O) [C@H] CO1 (O)

参考文献

一般引用
  1. Katou M, Soga N, Onishi T, Arima K，杉村Y:氨比星治疗前列腺小细胞癌。中华临床肿瘤学杂志，2008年4月;13(2):169-72。doi: 10.1007 / s10147 - 007 - 0702 - x。Epub 2008 5月8日。［文章］
  2. Kurata T, Okamoto I, Tamura K, fuoka M: Amrubicin治疗非小细胞肺癌和小细胞肺癌。投资新药。2007 10月;25(5):499-504。Epub 2007 7月13日。［文章］
  3. 谷妮，杨春春，李志刚，李志刚，李志刚。盐酸氨比星体外代谢相关酶的研究。外源生物学报。2005 12月;35(12):1121-33。Doi: 10.1080/00498250500342746。［文章］
  4. 艾丁格DS: Amrubicin治疗小细胞肺癌:疗效跨越太平洋吗?中华胸外科杂志，2007年2月;2(2):160-5。doi: / JTO.0b013e31802f1cd9。［文章］
  5. 李文杰，李志强，李志强，李志强。蒽环素类抗癌药物的药代动力学研究。临床药典杂志，2002;41(6):431-44。doi: 10.2165 / 00003088-200241060-00004。［文章］
  6. 蒽环类药物的药代动力学。光子学报，1989;28(6):873-6。［文章］
  7. Hanada M, Mizuno S, Fukushima A, Saito Y, Noguchi T, Yamaoka T:一种新型抗肿瘤药物氨柔比星通过稳定拓扑异构酶II-DNA复合物诱导细胞生长抑制。中华肿瘤学杂志，1998,11(11):1229-38。［文章］
  8. Hira A, Watanabe H, Maeda Y, Yokoo K, Sanematsu E, Fujii J, Sasaki J, Hamada A, Saito H: p -糖蛋白在amrubicin和amrubicol在MDR1基因转染的LLC-PK1细胞和人A549肺腺癌细胞中积累和细胞毒性的作用。生物化学药物。2008年2月15日;75(4):973-80。doi: 10.1016 / j.bcp.2007.10.023。Epub 2007 10月30日。［文章］
  9. Takakuwa O, Oguri T, Uemura T, Kunii E, Nakao M, Hijikata H, Kawaguchi Y, Ohkubo H, Takemura M, Maeno K, Niimi A: ABCB1多态性作为氨比星诱导的中性粒细胞减少症的预测生物标志物。抗癌决议2014 july;34(7):3517-22。［文章］
  10. Amrubicin [链接］
  11. 氨柔比星治疗小细胞肺癌:疗效跨越太平洋吗?［链接］
  12. 氨柔比星在肺癌肝功能受损患者体内的药代动力学[链接］
  13. Amrubicin®获FDA孤儿药称号，用于治疗小细胞肺癌[链接］
  14. 先前未经治疗的广泛期小细胞肺癌患者应用氨柔比星和顺铂的I-II期研究[链接］
  15. 随机、开放标签、III期临床试验比较先前治疗过的非小细胞肺癌患者的氨比星和多西他赛[链接］
PubChem化合物
3035016
PubChem物质
347827767
ChemSpider
2299344
ChEBI
135779
ChEMBL
CHEMBL1186894
锌
ZINC000003780800
维基百科
Amrubicin

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
阶段 状态 目的 条件 数
3. 完成 治疗 肺癌 3.
3. 完成 治疗 小细胞肺癌(SCLC) 1
3. 终止 治疗 小细胞肺癌(SCLC) 1
2 主动不招聘 治疗 广泛期小细胞肺癌(SCLC) 1
2 完成 其他 晚期胸腺癌/胸腺癌/胸腺癌 1
2 完成 治疗 广泛期小细胞肺癌(SCLC) 1
2 完成 治疗 小细胞肺癌(SCLC) 3.
2 完成 治疗 软组织肉瘤(STS) 1
2 终止 治疗 膀胱癌，癌症 1
2 终止 治疗 小细胞肺癌(SCLC) 1

药物经济学

制造商
不可用
外包商
不可用
剂型
不可用
价格
不可用
专利
不可用

属性

状态
固体
实验属性
财产 价值 源
熔点(°C) 172 - 174 http://www.lookchem.com/Amrubicin/
沸点(℃) 717.8 http://www.lookchem.com/Amrubicin/
水溶度 不溶于水，但溶于DMSO https://medkoo.com/products/5056
logP 2.64 http://www.lookchem.com/Amrubicin/
预测性能
财产 价值 源
水溶度 1.14毫克/毫升 ALOGPS
logP 1．4 ALOGPS
logP 1.74 ChemAxon
日志 -2.6 ALOGPS
pKa(最强酸性) 8.1 ChemAxon
pKa(最强基础) 7.02 ChemAxon
生理上的电荷 1 ChemAxon
氢受体计数 10 ChemAxon
氢供体数量 5 ChemAxon
极表面积 176.612 ChemAxon
可旋转键数 3. ChemAxon
折射性 122.01米3.·摩尔－1 ChemAxon
极化率 48.753. ChemAxon
环数 5 ChemAxon
生物利用度 1 ChemAxon
五原则 是的 ChemAxon
Ghose用过滤器 没有 ChemAxon
Veber法则 没有 ChemAxon
MDDR-like规则 没有 ChemAxon
ADMET预测特征
不可用

光谱

质谱仪(NIST)
不可用
光谱
光谱 光谱类型 飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(标注) 预测质/女士 不可用
预测质谱- 20V，阳性(带注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(标注) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(标注) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(标注) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(标注) 预测质/女士 不可用

目标

建立、预测和验证机器学习模型
使用我们的结构化和基于证据的数据集开启新
洞察和加速药物研究。必威国际app
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使用我们的结构化和循证数据集来解锁新的见解并加速药物研究。必威国际app
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细节 1.DNA拓扑异构酶2- α
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
未知的
通用函数
泛素结合
特定的功能
通过短暂断裂和随后的DNA链重新连接来控制DNA的拓扑状态。拓扑异构酶II使双链断裂。在有丝分裂和减数分裂中，适当的分裂是必要的。
基因名字
TOP2A
Uniprot ID
P11388
Uniprot名字
DNA拓扑异构酶2- α
分子量
174383.88哒
参考文献
  1. Kurata T, Okamoto I, Tamura K, fuoka M: Amrubicin治疗非小细胞肺癌和小细胞肺癌。投资新药。2007 10月;25(5):499-504。Epub 2007 7月13日。［文章］
细节 2.DNA
种类
核苷酸
生物
人类
药理作用
未知的
DNA是遗传分子，因为它负责大多数遗传性状的遗传繁殖。它是一种多核酸，携带有关细胞生长、分裂和功能的遗传信息。DNA由两条长链的核苷酸绞成双螺旋结构，并由氢键连接在一起。核苷酸的序列决定了遗传特征。每条链都是后续DNA复制的模板，也是信使rna生成的模板，导致通过核糖体合成蛋白质。

酶

细节 1.NADPH——细胞色素P450还原酶
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
未知的
行动
底物
通用函数
氧化还原酶活性，作用于配对供体，与分子氧合并或还原，nad(p)h作为一个供体，并合并一个氧原子
特定的功能
这种酶是微粒体中NADP到细胞色素P450的电子转移所必需的。它还能向血红素加氧酶和细胞色素B5传递电子。
基因名字
运动
Uniprot ID
P16435
Uniprot名字
NADPH——细胞色素P450还原酶
分子量
76689.12哒
参考文献
  1. 谷妮，杨春春，李志刚，李志刚，李志刚。盐酸氨比星体外代谢相关酶的研究。外源生物学报。2005 12月;35(12):1121-33。Doi: 10.1080/00498250500342746。［文章］
细节 2.羰基还原酶
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
未知的
行动
底物
通用函数
前列腺素-e2 9-还原酶活性
特定的功能
具有广泛底物特异性的nadph依赖还原酶。催化各种羰基化合物的还原，包括醌类，前列腺素，甲萘醌，以及各种异种生物. ...
基因名字
CBR1
Uniprot ID
P16152
Uniprot名字
羰基还原酶
分子量
30374.73哒
参考文献
  1. 谷妮，杨春春，李志刚，李志刚，李志刚。盐酸氨比星体外代谢相关酶的研究。外源生物学报。2005 12月;35(12):1121-33。Doi: 10.1080/00498250500342746。［文章］

转运蛋白

细节 1.atp结合盒式磁带亚家族B成员
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
未知的
行动
底物
通用函数
外排跨膜转运蛋白活性
特定的功能
药物外排转运体存在于许多干细胞中，作为细胞分化的调节因子。能够介导罗丹明染料和治疗药物的细胞流出。
基因名字
ABCB5
Uniprot ID
Q2M3G0
Uniprot名字
atp结合盒式磁带亚家族B成员
分子量
138639.48哒
参考文献
  1. Hira A, Watanabe H, Maeda Y, Yokoo K, Sanematsu E, Fujii J, Sasaki J, Hamada A, Saito H: p -糖蛋白在amrubicin和amrubicol在MDR1基因转染的LLC-PK1细胞和人A549肺腺癌细胞中积累和细胞毒性的作用。生物化学药物。2008年2月15日;75(4):973-80。doi: 10.1016 / j.bcp.2007.10.023。Epub 2007 10月30日。［文章］

创建于2008年3月19日16:20 /更新于2021年2月21日18:52