Topiroxostat

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通用名称

Topiroxostat

DrugBank加入数量

DB01685

背景

托吡洛索他是一种选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，开发用于治疗和管理高尿酸血症和痛风。黄嘌呤氧化酶，或黄嘌呤氧化还原酶(XOR)，调节嘌呤代谢，抑制该酶可有效降低血清尿酸水平。黄嘌呤氧化酶抑制剂分为两类;嘌呤类似物，比如别嘌呤醇而且Oxypurinol，以及非嘌呤类药物，包括托iroxostat。而别嘌呤醇被认为是治疗高尿酸血症的一线疗法，它通常与副作用和无效的降低尿酸水平的建议剂量方案。肾脏并发症是主要的合并症，限制了别嘌呤醇建议减少剂量的治疗。托吡洛索他及其代谢物不受肾脏并发症的影响，因此可能对慢性肾脏疾病患者有效²。自2013年以来，托iroxostat在日本被批准用于治疗，以Topiloric和Uriadec的名称上市，每天口服两次。

类型

小分子

组

实验

结构

3 d

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重量

平均:248.2428
单一同位素的:248.081044286

化学公式

C₁₃H₈N₆

同义词

• 4 - (5 - (pyridin-4-yl)的h - 1, 2, 4-triazol-3-yl) pyridine-2-carbonitrile
• Topiroxostat

外部id

• fyx - 051

药理学

指示

在日本用于治疗痛风和高尿酸血症。

降低药物开发失败率

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通过基于证据和结构化的数据集。

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禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的不良药物事件

改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

托吡洛索他通过选择性和时间依赖性竞争性抑制黄嘌呤氧化酶来减少尿酸的合成¹。它的作用是降低组织、血浆和尿液中不溶性尿酸和尿酸的浓度。托吡洛司他没有引起QT延长的报道⁴。

的作用机制

尿酸的合成取决于黄嘌呤氧化酶活性的作用，次黄嘌呤转化为黄嘌呤，然后黄嘌呤转化为尿酸。黄嘌呤氧化酶由活性中心的钼离子作为辅助因子组成，在底物结合时具有不同的氧化还原状态¹⁰。当底物如次黄嘌呤或黄嘌呤结合时，黄嘌呤氧化酶使其羟基化，钼离子从六价Mo(VI)还原为四价Mo(IV)。一旦羟基化底物，黄嘌呤或尿酸从活性位点解离，钼离子被再氧化成六价态。托吡洛索他与溶剂通道的多个氨基酸残基相互作用，并通过氧原子与钼(IV)离子形成共价结合形成反应中间体^{2，10，5，6}。它还与钼(VI)离子形成氢键，表明它对黄嘌呤氧化酶具有多种抑制方式¹⁰。增强与黄嘌呤氧化酶的结合相互作用实现了托吡唑他从酶的延迟解离。黄嘌呤氧化酶一次羟基化托吡洛索他形成的代谢物2-羟基-托吡洛索他也引起了酶的时间和浓度依赖性抑制¹。体外实验显示，托吡洛司他可抑制atp结合盒转运体G2 (ABCG2)， ABCG2是一种膜蛋白，负责肾脏中尿酸的恢复和肠道中尿酸的分泌^3.，9。

目标	行动	生物
U黄嘌呤脱氢酶和氧化酶	不可用	人类

吸收

单次口服20mg托iroxostat后，达到229.9 ng/mL血药浓度峰值的时间为0.67小时¹⁰。单剂量1mg/kg口服后，雄性大鼠的口服生物利用度为69.6%¹⁰。

的体积分布

14c -托iroxostat(20、200和2000 ng/mL)在人血细胞中的分布为6.7% ~ 12.8%¹⁰。

蛋白结合

放射标记(14C)-托iroxostat在人血浆中的平均蛋白结合率在20ng/mL时为97.5%，在200ng/mL时为98.8%，在2000ng/mL时为98.4%。与血清白蛋白的结合以92.3 ~ 93.2%为主，与α1-酸蛋白和γ-球蛋白的结合分别为12.3% ~ 16.8%和34.7% ~ 40.4%¹⁰。

新陈代谢

托吡洛索他主要被肝脏代谢灭活。2-羟基托吡洛索他是由黄嘌呤氧化酶对药物的一次羟基化形成的，仍然对酶保持抑制活性¹。托吡洛索他n -氧化物是另一种可以在血浆和尿液中检测到的主要代谢物。确定了n -氧化物和氢氧化物的代谢物分别是吡啶n -氧化物和吡啶2(或6)-氢氧化物⁷。托吡洛索他主要被肝脏代谢失活，在那里它经历葡萄糖醛酸化。托吡洛索他对n1 -和n2 -葡糖苷酸缀合物的代谢主要由UGT1A1、1A7和1A9介导，其中UGT1A9最为主要¹⁰。

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• Topiroxostat
  • 2-hydroxy-topiroxostat
  • Topiroxostat N-oxide

路线的消除

放射标记托吡洛索他给药总剂量(1mg/kg)的尿排泄量和粪排泄量分别为30.4%和40.9%。单次口服120mg托吡洛司他24小时内，托吡洛司他的主要代谢物n -氧化物、n1 -葡糖苷和n2 -葡糖苷分别约为剂量的4.8、43.3和16.1%排入尿液。不变的托吡唑他和氢氧根代谢物为0.1%或更少⁷。

半衰期

单次口服20mg托iroxostat后，空腹状态下的平均半衰期为5小时。钼(IV)-托吡洛索他配合物的半衰期约为20.4小时¹⁰。

间隙

单次口服20mg托iroxostat后，全身清除率为89.5 L/h，肾脏清除率为17.4 mL/h¹⁰。

的不利影响

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毒性

托吡洛司他没有报道致癌、遗传毒性或致畸性¹⁰。一些报道的托吡唑他治疗的不良事件包括鼻咽炎、四肢疼痛、丙氨酸转氨酶(ALT)升高、白细胞计数减少、湿疹和痛风关节炎。在一项对猴子口服0/10/30/100 mg/kg/天的研究中，无观察到的不良反应水平(NOAEL)被确定为≥300 mg/kg/天¹⁰。

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abacavir	阿巴卡韦可降低托吡洛司他的排泄率，导致血清水平升高。
Abemaciclib	Abemaciclib与托吡洛司他合用可降低其代谢。
Abrocitinib	阿布罗替尼与托吡洛司他合用可降低代谢。
Acalabrutinib	阿卡拉鲁替尼与托吡洛索他合用可降低其代谢。
Acamprosate	阿卡普酸与托吡洛索他合用可减少排泄。
Aceclofenac	乙酰氯芬酸可降低托吡洛索他的排泄率，导致血清水平升高。
Acemetacin	乙酰美辛可降低托吡洛司他的排泄率，导致血清水平升高。
苊香豆醇	与托吡洛索他合用可提高血清浓度。
对乙酰氨基酚	对乙酰氨基酚可降低托吡洛司他的排泄率，导致血清水平升高。
乙酰唑胺	乙酰唑胺可能增加托吡洛司他的排泄率，从而导致血清水平降低和潜在的疗效降低。

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食物相互作用

不可用

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国际/其他品牌

Topiloric (Fujiyakuhin有限公司)/乌里亚德克(三和歌乐健久社)

类别

药物类别

• BCRP / ABCG2抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C19抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C19抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C8抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C8抑制剂(中度)
• 细胞色素P-450 CYP2C9抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C9抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 主要由肾脏排泄的药物
• 酶抑制剂
• OAT1 / SLC22A6抑制剂
• OAT3 / SLC22A8抑制剂
• UGT1A9基质

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于吡啶-1,2,4-三唑类有机化合物。这些有机化合物含有吡啶环和1,2,4-三唑环相连。

王国

有机化合物

超类

Organoheterocyclic化合物

类

吡啶和衍生品

子课

Pyridyltriazoles

直接父

Pyridyl-1 2 4-triazoles

选择父母

氮杂四唑/Heteroaromatic化合物/腈/Azacyclic化合物/Organopnictogen化合物/碳氢化合物的衍生品

基

1、2、4-triazole/芳香heteromonocyclic化合物/Azacycle/氮杂茂/甲腈/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/腈/有机氮的化合物/Organonitrogen化合物

分子框架

芳香heteromonocyclic化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

0 j877412jv

化学文摘号

577778-58-6

InChI关键

UBVZQGOVTLIHLH-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C13H8N6 c14-8-11-7-10 (3-6-16-11) 13-17-12 (18-19-13) 9-1-4-15-5-2-9 / h1-7H (H, 17、18 19)

国际命名

4 - (5 - (pyridin-4-yl)的h - 1, 2, 4-triazol-3-yl] pyridine-2-carbonitrile

微笑

N # CC1 =数控= CC (= C1) C1 = NNC (= N1) C1 = CC =数控= C1

参考文献

一般引用

1. 松本K，冈本K，石泽N，西野T:新型强效杂合型黄嘌呤氧化还原酶抑制剂FYX-051。中国药理学杂志，2011年1月;336(1):95-103。doi: 10.1124 / jpet.110.174540。Epub 2010年10月15日。(文章］
2. Hosoya T, Ohno I, Nomura S, Hisatome I, Uchida S, Fujimori S, Yamamoto T, Hara S:托吡洛索他对伴有或不伴有痛风的高尿酸血症3期慢性肾病患者血清尿酸水平和尿白蛋白排泄的影响。临床经验肾癌。2014 12月18(6):876-84。doi: 10.1007 / s10157 - 014 - 0935 - 8。Epub 2014年1月22日。(文章］
3. Nishino T, Okamoto K:从治疗高尿酸血症和痛风的候选药物的开发研究中对黄嘌呤氧化还原酶的机制洞察。中国生物化学杂志2015 3月20日(2):195-207。doi: 10.1007 / s00775 - 014 - 1210 - x。Epub 2014年12月12日(文章］
4. Sugiyama A, Hashimoto H, Nakamura Y, Fujita T, Kumagai Y:在日本成年健康受试者中进行的QT/QTc研究:一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂托iroxostat与QT延长无关。中华临床药学杂志2014年4月54(4):446-52。doi: 10.1002 / jcph.226。Epub 2013年11月22日(文章］
5. Okamoto K, Eger BT, Nishino T, Kondo S, Pai EF, Nishino T:一种极有效的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。酶-抑制剂配合物的晶体结构及其抑制机理。生物化学杂志，2003年1月17日;278(3):1848-55。Epub 2002年11月5日。(文章］
6. Okamoto K, Matsumoto K, Hille R, Eger BT, Pai EF, Nishino T:催化过程中黄嘌呤氧化还原酶的晶体结构:对反应机理和酶抑制的启示。中国科学院学报2004年5月25日;101(21):7931-6。Epub 2004年5月17日(文章］
7. Nakazawa T, Miyata K, Omura K, Iwanaga T, Nagata O: FYX-051(4-(5-吡啶-4-基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-羰基)在大鼠、狗、猴和人体内的代谢谱:n-葡萄糖苷和n-葡萄糖苷的鉴定。2006年11月;34(11):1880-6。Epub 2006 8月16日。(文章］
8. Omura K, Nakazawa T, Sato T, Iwanaga T, Nagata O:一种新的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂4-(5-吡啶-4-基- 1h -[1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-羰基腈(FYX-051) n-葡糖化反应的表征。2007年12月;35(12):2143-8。Epub 2007 8月30日。(文章］
9. Miyata H, Takada T, Toyoda Y, Matsuo H, Ichida K, Suzuki H:非布司他作为一种新的强ABCG2抑制剂的鉴定:临床应用的潜在风险。2016年12月27日;7:518。doi: 10.3389 / fphar.2016.00518。eCollection 2016。(文章］
10. 药品和医疗器械局(PMDA):托吡洛索他审查[链接］

外部链接

PubChem化合物

5288320

PubChem物质

46508374

ChemSpider

4450517

BindingDB

50311275

ChEMBL

CHEMBL1078685

锌

ZINC000013536586

PDBe配体

FYX

维基百科

Topiroxostat

PDB项

1 v97

化学物质

下载 (23.9 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
2	完成	基础科学	高尿酸血	1
2	完成	治疗	糖尿病肾病	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

不可用

价格

不可用

专利

不可用

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0779毫克/毫升	ALOGPS
logP	1.47	ALOGPS
logP	1.82	ChemAxon
日志	-3.5	ALOGPS
pKa最强(酸性)	8.75	ChemAxon
pKa最强(基本)	3.91	ChemAxon
生理上的电荷	0	ChemAxon
氢受体数	5	ChemAxon
氢供体数	1	ChemAxon
极地表面面积	91.142	ChemAxon
可旋转键数	2	ChemAxon
折射性	90.47米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	25.393.	ChemAxon
数量的戒指	3.	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五个原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	是的	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	没有	ChemAxon

预测ADMET特性

财产	价值	概率
人类肠道吸收	+	1．0
血脑屏障	+	0.9553
Caco-2渗透	+	0.5089
22基板	Non-substrate	0.8142
我22抑制剂	Non-inhibitor	0.914
22抑制剂二世	Non-inhibitor	0.9566
肾脏有机阳离子转运蛋白	Non-inhibitor	0.743
CYP450 2 c9衬底	Non-substrate	0.8646
CYP450 2 d6衬底	Non-substrate	0.8876
CYP450 3 a4衬底	Non-substrate	0.7258
CYP450 1 a2衬底	抑制剂	0.84
CYP450 2 c9抑制剂	Non-inhibitor	0.8298
CYP450 2 d6抑制剂	Non-inhibitor	0.9604
CYP450 2 c19抑制剂	Non-inhibitor	0.7387
CYP450 3 a4酶抑制剂	抑制剂	0.5479
CYP450抑制滥交	高CYP抑制性乱交	0.6341
艾姆斯测试	艾姆斯有毒	0.6839
致癌性	Non-carcinogens	0.8822
生物降解	没有准备好可生物降解	1．0
大鼠急性毒性	1.8791 LD50,摩尔/公斤	不适用
hERG抑制(预测因子I)	弱的抑制剂	0.9411
hERG抑制(预测因子II)	Non-inhibitor	0.9281

ADMET数据预测使用admetSAR，一个评估化学ADMET性质的免费工具。（23092397）

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测GC-MS谱- GC-MS	预测气相	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用

药物创建于2005年6月13日13:24 /更新于2022年2月03日21:01