评价细胞色素P450 3 a4-mediated药物之间相互作用潜力Cobimetinib使用基于生理药代动力学建模与仿真。
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Budha NR,霁T, Musib L,普尔酒馆,梳妆台,陈Y,金司法院
评价细胞色素P450 3 a4-mediated药物之间相互作用潜力Cobimetinib使用基于生理药代动力学建模与仿真。
Pharmacokinet。2016年11月,55 (11):1435 - 1445。doi: 10.1007 / s40262 - 016 - 0412 - 5。
- PubMed ID
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27225997 (在PubMed]
- 文摘
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背景和目的:Cobimetinib是消除主要通过细胞色素P450 (CYP) 3 a4-mediated人类肝脏的新陈代谢。临床药物之间的相互作用(DDI)研究的强有力的CYP3A4抑制剂伊曲康唑导致了大约cobimetinib暴露增加了七倍。cobimetinib DDI的风险需要评估与其他CYP3A4抑制剂和抗病诱导剂提供剂量指示。方法:基于生理药代动力学模型(PBPK)开发cobimetinib使用体外数据。然后优化和验证使用临床药代动力学数据和itraconazole-cobimetinib DDI数据。CYP3A4的贡献的间隙cobimetinib证实了人类在回顾中使用敏感性分析模拟itraconazole-cobimetinib DDI数据。验证PBPK模型被用来预测其它CYP3A4抑制剂的影响和诱导cobimetinib药物动力学。结果:PBPK模型描述cobimetinib药代动力学资料后静脉注射和口服cobimetinib而准确地模拟itraconazole-cobimetinib DDI。敏感性分析表明,CYP3A4贡献~ cobimetinib结关总数的78%。PBPK模型预测没有改变cobimetinib暴露(血浆浓度时间曲线下面积,AUC)和弱CYP3A抑制剂氟伏沙明和增加3到4倍温和CYP3A抑制剂,红霉素和地尔硫卓。 Similarly, cobimetinib exposure in the presence of strong (rifampicin) and moderate (efavirenz) CYP3A inducers was predicted to decrease by 83 and 72 %, respectively. CONCLUSION: This study demonstrates the value of using PBPK simulation to assess the clinical DDI risk inorder to provide dosing instructions with other CYP3A4 perpetrators.
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药物 交互 整合药物之间
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