Sotorasib

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总结

SotorasibKRAS是一种实验性KRAS抑制剂，目前正在研究用于KRAS G12C突变型非小细胞肺癌、结直肠癌和阑尾癌的治疗。

品牌名称

Lumakras

通用名称

Sotorasib

DrugBank加入数量

DB15569

背景

Sotorasib，也被称为AMG-510，是由安进公司开发的丙烯酰胺衍生的KRAS抑制剂。^1，3.该基因可用于KRAS G12C突变型非小细胞肺癌成人患者的治疗。⁶该突变占所有KRAS突变的>50%。²KRAS突变体发现于1982年，但直到2010年代中期才被认为是可用于药物治疗的靶点。⁵这是第一种实验性KRAS抑制剂。¹这种药物MRTX849目前也正在开发中，并具有相同的目标。¹

Sotorasib于2021年5月28日获得FDA批准，⁶随后于2022年1月10日获得欧盟委员会批准。⁷

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

下载

摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

Sotorasib的结构(DB15569)

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重量

平均:560.606
单一同位素的:560.234745176

化学公式

C_30.H_30.F₂N₆O_3.

同义词

• Kras G12C抑制剂9
• Sotorasib

外部id

• AMG 510
• amg - 510
• AMG510

药理学

指示

Sotorasib用于治疗KRAS g12c突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，患者至少接受过一次系统性治疗。⁶

降低药物开发失败率

建立、训练和验证机器学习模型
使用基于证据和结构化的数据集。

看看

使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。

看看

相关条件

• 局部晚期非小细胞肺癌
• 转移性非小细胞肺癌

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的药物不良事件

通过信息改进临床决策支持禁忌症和黑盒子警告，人口限制，有害风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，改善临床决策支持。

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药效学

Sotorasib用于KRAS G12C突变型非小细胞肺癌的成人治疗。⁶它有一个适度的持续时间，因为它是每天给予。⁶应就肝毒性、间质性肺疾病和肺炎的风险向患者提供咨询;在治疗期间和最后一次服药后1周内避免母乳喂养。⁶

的作用机制

正常情况下，GTP与KRAS结合，激活蛋白并促进MAP激酶途径的效应物。^3.GTP水解生成GDP, KRAS失活。⁴KRAS G12C突变破坏了GTP的水解，使其保持活性状态。⁴

Sotorasib与KRAS G12C突变中的半胱氨酸残基结合，使蛋白保持非活性状态。¹sotorasib针对的半胱氨酸残基在野生型KRAS中不存在，这防止了脱靶效应。⁶这种突变存在于13%的非小细胞肺癌，3%的结直肠癌和阑尾癌，以及1-3%的实体肿瘤。¹

目标	行动	生物
一个GTPase喀斯特	抑制剂	人类

吸收

每天一次960毫克的sotorasib达到C_马克斯7.50 μ g/mL，中位T_马克斯2小时，以及AUC_0-24h65.3 h *µg / mL。⁵

的体积分布

sotorasib的体积分布为211 L。⁶

蛋白结合

Sotorasib在血浆中有89%的蛋白质结合。⁶

新陈代谢

Sotorasib主要通过结合或通过cyp3a代谢。⁶

路线的消除

Sotorasib 74%随粪便排出，6%随尿液排出。⁶从粪便中回收的剂量的53%和从尿液中回收的剂量的1%以未改变的母化合物的形式存在。⁶

半衰期

Sotorasib的终末消除半衰期为5.5±1.8小时。^5，6

间隙

Sotorasib在26.2 L/h的稳定状态下有明显的清除率。⁶

的不利影响

提高决策支持和研究成果必威国际app

具有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告、不良反应、警告和注意事项、发病率。

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利用我们结构化的不良影响数据改善决策支持和研究结果。必威国际app

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毒性

关于sotorasib过量的数据还没有现成的资料。然而，在临床试验中，没有发现剂量限制毒性的迹象。⁵服药过量的患者可能会经历和增加不良反应的风险和严重程度，如腹泻、恶心、呕吐、疲劳和转氨酶升高。⁵

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为您正在经历一种交互，请立即与医疗保健提供者联系。没有相互作用并不一定意味着没有相互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
1, 2-Benzodiazepine	与Sotorasib合用可降低1,2-苯并二氮卓的血清浓度。
Abemaciclib	与Sotorasib合用可降低Abemaciclib的血药浓度。
Abiraterone	阿比特龙与Sotorasib合用可降低血清浓度。
Acalabrutinib	与Sotorasib合用可降低Acalabrutinib的血清浓度。
苊香豆醇	与Sotorasib合用可降低Acenocoumarol血清浓度。
对乙酰氨基酚	与Sotorasib合用可降低对乙酰氨基酚的血清浓度。
Afatinib	阿法替尼与Sotorasib合用可提高血药浓度。
阿苯达唑	与sotorasb合用可降低阿苯达唑的血药浓度。
Alclometasone	与Sotorasib合用可降低alcl米松血药浓度。
Alectinib	阿莱替尼与Sotorasib合用可降低血药浓度。

识别潜在的药物风险

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食物相互作用

• 避免抗酸药。如不能避免合用，可于抗酸剂前4小时或后10小时服用sotorasib。
• 不论是否进食。将sotorasib与高脂肪、高热量的餐食一起食用会使摄入sotorasib的总量增加25%。

产品

来自全球10多个地区的药品信息

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国际/其他品牌

Lumakras (Amgen)

品牌名称

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Lumakras	平板电脑	120毫克	口服	安进公司	2021-10-22	不适用
Lumakras	平板电脑,涂	120毫克/ 1	口服	安进公司	2021-05-28	不适用
Lumykras	平板电脑,涂膜	120毫克	口服	安进欧洲Bv	2022-05-04	不适用
Lumykras	平板电脑,涂膜	120毫克	口服	安进欧洲Bv	2022-05-04	不适用
Lumykras	平板电脑,涂膜	120毫克	口服	安进欧洲Bv	2022-05-04	不适用

类别

ATC代码

L01XX73——Sotorasib

• L01XX -其他抗肿瘤药物
• L01x -其他抗肿瘤药物
• L01 -抗肿瘤药物
• L -抗肿瘤和免疫调节剂

药物类别

• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤的药物,免疫
• 抗肿瘤和免疫调节剂
• BCRP / ABCG2抑制剂
• CYP2B6诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2B6诱导剂(强度未知)
• CYP2C8诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2C8诱导剂(强度未知)
• CYP2C9诱导剂
• 细胞色素P-450 CYP2C9诱导剂(强度未知)
• CYP3A底物
• 细胞色素p450酶诱导剂
• 细胞色素p - 450基质
• 免疫抑制剂检查站
• 22抑制剂
• RAS GTPase抑制剂

分类

没有分类

受影响的生物

• 人类

化学标识符

UNII

2 b2vm6uc8g

化学文摘号

2252403-56-6

InChI关键

NXQKSXLFSAEQCZ-SFHVURJKSA-N

InChI

InChI = 1 s / C30H30F2N6O3 / c1-6-23(40) 36-12-13-37(18(5) 15-36) 36-12-13-37(32) 26(24-20(31) 8-7-9-22(24) 39) 34-29(19) 38(30(41) 35-28)的优势(4)10-11-33-25 (27)16 (2)3 / h6-11, 14日,16日,18日,39 h, 1, 12 - 13、15 h2, 2-5H3 / t18 - / mo / s1

国际命名

(6-fluoro-7) - 2-fluoro-6-hydroxyphenyl 1 - [4-methyl-2 - (propan-2-yl) pyridin-3-yl] 4 - [(2 s) 2-methyl-4 - (prop-2-enoyl) piperazin-1-yl] 1 h, 2 h-pyrido [2, 3 - d] pyrimidin-2-one

微笑

CC (C) C1 =数控= CC (C) = C1N1C (= O) N = C (N2CCN (C [C@@H] 2 C) C = O C = C) C2 = CC (F) = C (N = C12) C1 = C C = CC = C1F (O)

参考文献

一般引用

1. amg510首次抑制“不可服药”KRAS。癌症杂志。2019年8月;9(8):988-989。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - nb2019 - 073。Epub 2019年6月12日［文章］
2. Fiala O, Pesek M, Finek J, Benesova L, Belsanova B, Minarik M:与其他KRAS突变类型相比，G12C在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂对非小细胞肺癌疗效的负面预测中起主导作用。Cancer Genet. 2013 1-2;206(1-2):26-31。doi: 10.1016 / j.cancergen.2012.12.003。Epub 2013年1月10日。［文章］
3. 佳能J, Rex K, Saiki AY, Mohr C, Cooke K, Bagal D, Gaida K, Holt T, Knutson CG, Koppada N, Lanman BA, Werner J, Rapaport AS, San Miguel T, Ortiz R, Osgood T, Sun JR, Zhu X, McCarter JD, Volak LP, Houk BE, Fakih MG, O'Neil BH, Price TJ, Falchook GS, Desai J, Kuo J, Govindan R, Hong DS，欧阳W, Henary H, Arvedson T, Cee VJ, Lipford JR:临床KRAS(G12C)抑制剂AMG 510驱动抗肿瘤免疫。《自然》2019年10月30日pii: 10.1038 / s41586 - 019 - 1694 - 1。doi: 10.1038 / s41586 - 019 - 1694 - 1。［文章］
4. Christensen JG, Hallin J, Engstrom LD, Hargis L, Calinisan A, Aranda R, Briere DM, Sudhakar N, Bowcut V, Baer BR, Ballard JA, Burkard MR, Fell JB, Fischer JP, Vigers GP, Xue JY, Gatto S, Fernandez-Banet J, Pavlicek A, Velastegui K, Chao RC, Barton J, Pierobon M, Baldelli E, Patricoin EF, Cassidy DP, Marx MA, Rybkin II, Johnson ML, Ou SI, Lito P, Papadopoulos KP, Janne PA, Olson P:KRASG12C抑制剂MRTX849为KRAS突变型癌症在小鼠模型和患者中的治疗敏感性提供了见解。癌症发现2019年10月28日。pii: 2159 - 8290. - cd - 19 - 1167。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - 19 - 1167。［文章］
5. Hong DS、Fakih MG、Strickler JH、Desai J、Durm GA、Shapiro GI、Falchook GS、Price TJ、Sacher A、Denlinger CS、Bang YJ、Dy GK、Krauss JC、Kuboki Y、Kuo JC、Coveler AL、Park K、Kim TW、Barlesi F、Munster PN、Ramalingam SS、Burns TF、Meric-Bernstam F、Henary H、Ngang J、Ngarmchamnanrith G、Kim J、Houk BE、Canon J、Lipford JR、Friberg G、Lito P、Govindan R、Li BT: KRAS(G12C)抑制Sotorasib在进展期实体肿瘤中的作用。中国医学杂志2020年9月24日;383(13):1207-1217。doi: 10.1056 / NEJMoa1917239。9月20日。［文章］
6. FDA批准药品:Lumakras (Sotorasib)口服片剂[链接］
7. BioSpace新闻:欧盟批准Lumykras®(Sotorasib)用于KRAS g12c突变的晚期非小细胞肺癌患者[链接］

外部链接

KEGG药物

D12055

ChemSpider

72380148

BindingDB

50514402

RxNav

2550714

ChEMBL

CHEMBL4535757

维基百科

Sotorasib

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	积极不招聘	治疗	KRAS p, G12c突变/晚期转移NSCLC	1
3.	招聘	治疗	结肠直肠癌	1
2	积极不招聘	治疗	非小细胞肺癌(NSCLC)	1
2	没有招聘	治疗	非小细胞肺癌(NSCLC)	1
2	招聘	支持性护理	肺癌	1
2	招聘	治疗	肺腺癌(疾病)/非小细胞肺癌(NSCLC)/复发性非鳞状非小细胞肺癌/IV期肺癌AJCC v8/IVA期肺癌AJCC v8/IVB期肺癌AJCC v8	1
2	招聘	治疗	癌症/局部晚期非小细胞肺癌/肺癌/肺癌细胞类型不明，分期IV期/突变/第四阶段,非小细胞肺癌	1
2	招聘	治疗	喀斯特P.G12C/局部晚期非小细胞肺癌	1
2	招聘	治疗	非小细胞肺癌(NSCLC)	2
1	积极不招聘	基础科学	健康受试者(HS)	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑	口服	120毫克
平板电脑,涂	口服	120毫克/ 1
平板电脑,涂膜	口服	120毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US11236091	没有	2020-05-20	2040-05-20
US10519146	没有	2019-12-31	2038-05-21

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
水溶度	pH值1.2时为1.3 mg/mL, pH值6.8时为0.03 mg/mL	食品及药物管理局
pKa	8.06, 4.56	食品及药物管理局

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0185毫克/毫升	ALOGPS
logP	3.6	ALOGPS
logP	4.74	ChemAxon
日志	-4.5	ALOGPS
pKa最强(酸性)	6.98	ChemAxon
pKa最强(基本)	4.74	ChemAxon
生理上的电荷	－1	ChemAxon
氢受体数	7	ChemAxon
氢供体数	1	ChemAxon
极地表面面积	102.232	ChemAxon
可旋转键数	3.	ChemAxon
折射性	150.12米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	57.213.	ChemAxon
数量的戒指	5	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五个原则	没有	ChemAxon
Ghose用过滤器	没有	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	没有	ChemAxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

不可用

目标

建立、预测和验证机器学习模型

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细节 1.GTPase喀斯特

种类

蛋白质

生物

人类

药理作用

是的

行动

抑制剂

通用函数

蛋白质复杂的绑定

特定的功能

Ras蛋白结合GDP/GTP，具有内在的GTP酶活性。在细胞增殖调控中起重要作用(PubMed:23698361, PubMed:22711838)。

基因名字

喀斯特

Uniprot ID

P01116

Uniprot名字

GTPase喀斯特

分子量

21655.67哒

参考文献

1. amg510首次抑制“不可服药”KRAS。癌症杂志。2019年8月;9(8):988-989。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - nb2019 - 073。Epub 2019年6月12日［文章］
2. Fiala O, Pesek M, Finek J, Benesova L, Belsanova B, Minarik M:与其他KRAS突变类型相比，G12C在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂对非小细胞肺癌疗效的负面预测中起主导作用。Cancer Genet. 2013 1-2;206(1-2):26-31。doi: 10.1016 / j.cancergen.2012.12.003。Epub 2013年1月10日。［文章］
3. 佳能J, Rex K, Saiki AY, Mohr C, Cooke K, Bagal D, Gaida K, Holt T, Knutson CG, Koppada N, Lanman BA, Werner J, Rapaport AS, San Miguel T, Ortiz R, Osgood T, Sun JR, Zhu X, McCarter JD, Volak LP, Houk BE, Fakih MG, O'Neil BH, Price TJ, Falchook GS, Desai J, Kuo J, Govindan R, Hong DS，欧阳W, Henary H, Arvedson T, Cee VJ, Lipford JR:临床KRAS(G12C)抑制剂AMG 510驱动抗肿瘤免疫。《自然》2019年10月30日pii: 10.1038 / s41586 - 019 - 1694 - 1。doi: 10.1038 / s41586 - 019 - 1694 - 1。［文章］
4. Ryan MB, Fece de la Cruz F, Phat S, Myers DT, Wong E, Shahzade HA, Hong CB, Corcoran RB:垂直途径抑制克服KRAS(G12C)抑制的自适应反馈阻力。clinical Cancer Res. 2020年4月1日;26(7):1633-1643。doi: 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 19 - 3523。Epub 2019年11月27日［文章］
5. 小Lanman英航,艾伦,艾伦詹,Amegadzie AK,阿什顿KS,布克SK,陈JJ,陈N, Frohn MJ,古德曼G, Kopecky DJ,刘L,洛佩兹P, JD低,马V, Minatti AE,阮TT,西村N, Pickrell AJ,里德AB Shin Y, Siegmund AC, Tamayo NA, Tegley厘米,沃尔顿MC,王霍奇金淋巴瘤,威廉姆斯RP,雪,杨KC, Achanta P, Bartberger医学博士,佳能J,霍利斯LS,来自JD,莫尔C,雷克斯K, saki AY, San Miguel T Volak LP王KH,惠廷顿哒,泽赫SG, Lipford JR,中东欧VJ:KRAS共价抑制剂(G12C)的发现(amg510)治疗实体肿瘤。中华医学化学杂志。2020年1月9日;63(1):52-65。doi: 10.1021 / acs.jmedchem.9b01180。2019年12月24日。［文章］
6. Madhyastha N, Samantha SK, Dittakavi S, Markose M, Mallurwar SR, Zainuddin M, Mullangi R:有效的HPLC-MS/MS方法用于小鼠血浆中KRAS G12C抑制剂AMG 510的定量，并应用于小鼠的药代动力学研究。生物生物色谱仪。2021年4月;35(4):e5043。doi: 10.1002 / bmc.5043。1月19日。［文章］
7. Tanaka N, Lin JJ, Li C, Ryan MB, Zhang J, Kiedrowski LA, Michel AG, Syed MU, Fella KA, Sakhi M, Baiev I, Juric D, Gainor JF, Klempner SJ, Lennerz JK, Siravegna G, ba - peled L, Hata AN, Heist RS, Corcoran RB:通过一种新的KRAS开关ii小块突变和RAS-MAPK再激活的多克隆改变，临床获得性KRASG12C抑制抗性。癌症发现，2021年4月6日pii: 2159 - 21 - 0365 - 8290. - cd。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - 21 - 0365。［文章］

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药物创建于2019年11月01日18:34 /更新于2022年9月06日23:46