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Pixantrone

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总结

Pixantrone是一种抗肿瘤药物，用于治疗复发或难治性侵袭性非霍奇金b细胞淋巴瘤(NHL)患者。

品牌名称
Pixuvri
通用名称
Pixantrone
药物库登录号
DB06193
背景

Pixantrone是一种杂蒽二酮和DNA插片剂，可抑制拓扑异构酶II。它的结构类似于蒽环类药物，如米托蒽醌，但对心脏组织的毒性作用较小。pixantrone较低的心脏毒性作用可以部分解释为其氧化还原活性的丧失。Pixantrone不结合铁，促进活性氧形成的程度低于其他蒽环类。它还能抑制人心肌中阿霉素的形成。因此，人们认为它在发挥功效的同时，对心脏的毒性更小。

Pixantrone被设计用于治疗复发或难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者，这些患者之前的两种治疗方案均失败。对于NHL患者，一线治疗包括含有蒽环类多种药物的治疗，但不幸的是，已知这些治疗会造成不可逆的心肌组织损伤。对治疗无效或复发的患者，由于累积的心脏毒性，不鼓励进一步使用蒽环类药物。Pixantrone dimaleate，静脉注射，由Cell Therapeutics公司设计作为难治性或复发性NHL的替代二线治疗。目前正处于三期试验阶段。[２]

虽然pixantrone在美国还没有获得FDA的批准，但它已经获得了欧盟的有条件的市场批准。一项针对NHL患者的III期EXTEND试验显示，pixantrone可耐受，且与其他单一化疗药物相比，其完全缓解率和无进展生存期显著提高，欧洲药品管理局给予了有条件的批准。然而，值得注意的是，EXTEND试验被提前停止，结果的统计意义受到质疑。基于这种不确定性，2009年，FDA最终拒绝了Cell Therapeutic的初步申请，即加速批准pixantrone用于复发或难治性NHL。另一项III期试验PIX-R正在进行中，以澄清pixonone在治疗中的作用。它将比较pixantrone和吉西他滨的疗效。[２]

类型
小分子
组
批准,临床实验
结构
 3 d
类似的结构
重量
平均:325.372
单一同位素的:325.153874872
化学公式
C17H19N5O2
同义词
  • 6、9-bis ((2-aminoethyl)氨基)苯并(g) isoquinoline-5 10-dione
  • Pixantrona
  • Pixantrone
外部id
  • BBR 2778
  • bbr - 2778

药理学

指示

目前正在进行复发或难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤的III期研究，这些患者之前的两种治疗方案均失败。目前，对于复发或难治性NHL患者没有标准的治疗方法。在开始一线治疗后，大多数患者已经接受了阿霉素的生命周期限制，进一步使用蒽环类药物可能会潜在地导致蒽环类药物诱导的充血性心力衰竭(CHF)。Pixantrone是一个有吸引力的替代二线药物，因为它没有心脏毒性。[２]

III期试验PIX-R正在进行中，将在弥漫性大b细胞淋巴瘤(最常见的NHL类型)患者中比较pixantrone多药治疗与等效方案。

此前的研究结果也表明，pixantrone对阿霉素初代患者可能是安全有效的。在阿霉素初发的心肌条中，比在阿霉素暴露的心肌条中，pixantrone被吸收的程度更高，并且一旦被吸收，显示出氧化还原活性。[３]

二马来酸Pixantrone也被研究用于治疗急性髓系白血病、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、转移性乳腺癌、低级别小淋巴细胞淋巴瘤和一般转移性癌症。

降低药物开发失败率
构建、训练和验证机器学习模型
通过基于证据和结构化的数据集。
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使用结构化数据集构建、训练和验证预测性机器学习模型。
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相关条件
禁忌症和黑箱警告
避免危及生命的不良药物事件
改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。
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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。
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药效学

Pixantrone具有广泛的抗肿瘤活性，尤其在治疗白血病和淋巴瘤[3]方面。

Pixantrone没有心脏毒性作用。推测其原因是由于其氧化还原活性不强，且缺乏和抑制人心肌中阿霉素的形成。[３]

作用机理

Pixantrone是一种杂蒽二酮，起DNA插入器的作用。通过插入DNA之间，具有适度的亲和力，它通过拓扑异构酶II刺激DNA切割。(Pixantrone通过稳定蛋白质-DNA复合体(通常是短暂的，导致双链DNA断裂)，对拓扑异构酶II起毒害作用。)然而，pixantrone被认为有额外的作用机制，因为它的效力与观察到的双链DNA断裂的程度无关。有人推测，第二种机制可能是pixonone - dna加合物的形成。[1]

值得注意的是，像素酮- dna加合物的形成需要通过甲醛激活像素酮。甲醛可以在体外由过氧化氢产生，并在生物系统中由各种来源衍生。由于正常代谢，它出现在低水平，在一些血液系统恶性肿瘤中可能出现升高的水平。因此，pixantor -DNA加合物的形成是可行的，并且认为较长的pixantor -DNA加合物半衰期有可能使DNA损伤最大化。它可能通过增强DNA复制和转录的中断，并可能通过鼓励细胞凋亡来达到这一目的。[1]

在解释像素蒽酮缺乏心脏毒性方面，已经阐明了像素蒽酮与米托蒽酮在结构上相似;然而，它不是一个5,8-二羟基苯环(被认为是心脏毒性的元凶)，而是一个氮杂原子。这个氮杂原子有助于创造额外的氢键位点，并增加像素酮与DNA和拓扑异构酶II的相互作用。[２]

Pixantrone缺乏对苯二酚被认为使它对单电子还原产生抗性。相比之下，含有对苯二酚的阿霉素通过NADH脱氢酶经历单电子氧化还原循环和ROS形成。Pixantrone也不与铁结合，因此不会像其他蒽环类药物那样通过铁的氧化状态之间的氧化还原循环产生ROS。[２]

一线药物阿霉素具有心脏毒性，部分原因是其氧化还原活化超氧阴离子和过氧化氢的能力，并形成一种长寿命的次生醇代谢物:阿霉素。阿霉素从心肌组织的清除是不完全的，可以在最后一次给药数月或数年后发现。在阿霉素处理过的体外心脏条带中，pixantrone形成n脱烷基产物，抑制残余阿霉素代谢为阿霉素醇。此外，在体外人心肌条带(阿霉素初代和阿霉素预处理)中，pixantrone显示出高心脏吸收，没有形成超氧阴离子或过氧化氢。因此，Pixantrones缺乏心脏毒性归因于它的氧化还原活性和抑制阿霉素的形成。[３]

吸收

静脉给药的结果是迅速分布，然后缓慢消除。在体外心肌条中，比托蒽醌的服用程度高于米托蒽醌。在含有阿霉素的心肌条中，素原性pixone的摄取高于dox负载的心肌条。DOX清除引起的膜效应可能是这一观察结果的原因。DOX的清除包括通过膜一侧的快速被动扩散，然后是脂质双分子层的“触发器”重新定位。这种脂质的紊乱被认为损害了pixantrone的膜穿透。[３]

分布量

9.7 - -29.7 L /公斤。[２]

蛋白结合

蒽环类药物可能是NHL的有效二线治疗方法，但由于累积的心脏毒性可能导致心脏组织不可逆损伤，因此在治疗中使用有限。[２]

新陈代谢

Pixantrone不形成次生酒精代谢物。[2] Pixantrone能大量水解成CT-45886, CT-45886被认为是通过取代还原酶活性位点上的DOX来抑制DOX的形成。CT4889和CT-45890也形成了

消除路线

排泄物和肾脏排泄。原药的尿清除率低于10%。[２]

半衰期

半衰期是12小时。[２]

间隙

血浆间隙0.75 - 1.31 L/h/kg。[２]

的不利影响
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毒性

Pixantrone的耐受性似乎很好。最常见的毒性是中性粒细胞减少症。其他毒性包括淋巴减少、血小板减少、脱发、恶心和呕吐。由于pixantrone是一种蓝色化合物，患者可能会经历皮肤和尿液的蓝色变色。[２]

通路
不可用
药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
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药物 交互
整合药物之间
软件中的交互
Articaine 当Pixantrone与阿替卡因合用时，高铁血红蛋白血症的风险或严重程度可增加。
苯坐卡因 当Pixantrone与苯佐卡因合用时，高铁血红蛋白血症的风险或严重程度可增加。
苯甲醇 当Pixantrone与苯甲醇合用时，高铁血红蛋白血症的风险或严重程度可增加。
Bupivacaine 当比妥隆与布比卡因合用时，高铁血红蛋白血症的风险或严重程度可增加。
布大卡因 当Pixantrone与Butacaine合用时，高铁血红蛋白血症的风险或严重程度会增加。
氨苯丁酯 当Pixantrone与Butamben合用时，高铁血红蛋白血症的风险或严重程度会增加。
辣椒素 当Pixantrone与辣椒素合用时，高铁血红蛋白血症的风险或严重程度会增加。
Chloroprocaine 当Pixantrone与氯普鲁卡因合用时，高铁血红蛋白血症的风险或严重程度可增加。
二丁卡因 当Pixantrone与Cinchocaine合用时，高铁血红蛋白血症的风险或严重程度会增加。
可卡因 当Pixantrone与可卡因合用时，高铁血红蛋白血症的风险或严重程度会增加。
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产品的成分
成分 UNII 中科院 InChI关键
Pixantrone dimaleate P0R64C4CR9 144675-97-8 SVAGFBGXEWPNJC-SPIKMXEPSA-N
品牌处方产品
的名字 剂量 强度 路线 贴标机 市场开始 营销结束 地区 图像
Pixuvri 注射剂，粉末，用于溶液 29个毫克 静脉注射 Les Laboratoires Servier 2016-09-08 不适用 欧盟旗帜

类别

ATC代码
L01DB11 - Pixantrone
药物类别
化学分类所提供的Classyfire
描述
这种化合物属于一类有机化合物称为异喹啉醌类。这些是异喹啉衍生物，其结构包含5,8-二氢异喹啉-5,8-二酮骨架。
王国
有机化合物
超类
Organoheterocyclic化合物
类
异喹啉及其衍生物
子课
异喹啉醌类
直接父
异喹啉醌类
选择父母
萘/吡啶羧酸及其衍生物/芳基酮/二次alkylarylamines/Vinylogous酰胺/Heteroaromatic化合物/Azacyclic化合物/Organopnictogen化合物/有机氧化物/Monoalkylamines
再看一遍
基
胺/芳香杂多环化合物/芳基酮/Azacycle/苯环型的/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/异喹啉醌/酮/萘
再看13个
分子框架
芳香杂多环化合物
外部描述符
不可用
受影响的生物
不可用

化学标识符

UNII
F5SXN2KNMR
化学文摘号
144510-96-3
InChI关键
PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N
InChI
InChI = 1 s / C17H19N5O2 c18-4-7-21-12-1-2-13 (12) (22-8-5-19) 15 - 16 (23) 10-3-6-20-9-11 (10) 17 (15) 24 / h1-3, 6, 9日21-22H、4 - 5、7 - 8,18-19H2
国际命名
6, 9-bis [(2-aminoethyl)氨基]5 h, 10 h-benzo [g] isoquinoline-5 10-dione
微笑
NCCNC1 = CC = C(机构)C2 = C1C (= O) C1 = C (C =数控= C1) C2 = O

参考文献

一般引用
  1. Evison BJ, Mansour OC, Menta E, Phillips DR, Cutts SM: Pixantrone可被甲醛激活，产生一种有效的DNA加合物形成剂。核酸学报2007;35(11):3581-9。Epub 2007年5月5日［文章］
  2. Jamal-Hanjani M, Pettengell R: pixantrone治疗非霍奇金淋巴瘤的药代动力学评价。药理学杂志2011年11月7(11):1441-8。doi: 10.1517 / 17425255.2011.618834。Epub 2011年9月12日。［文章］
  3. salvatrelli E, Menna P, Paz OG, Chello M, Covino E, Singer JW, Minotti G:新型蒽二酮pixantrone缺乏氧化还原活性并抑制人心肌中阿霉素的形成:洞察解释pixantrone在阿霉素治疗患者中的心脏安全性。J Pharmacol Exp Ther. 2013 Feb;344(2):467-78。doi: 10.1124 / jpet.112.200568。Epub 2012年11月28日。［文章］
PubChem化合物
134019
PubChem物质
347827761
ChemSpider
118174
ChEBI
135945
ChEMBL
CHEMBL167731
锌
ZINC000001535903
Drugs.com
Drugs.com药物页面
维基百科
Pixantrone

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
阶段 状态 目的 条件 数
3. 完成 治疗 De Novo DLBCL/弥漫性大b细胞淋巴瘤/惰性淋巴瘤转化为DLBCL/滤泡性淋巴瘤，III级 1
3. 完成 治疗 非霍奇金淋巴瘤(NHL) 1
3. 终止 治疗 滤泡性淋巴瘤/低级别淋巴瘤/淋巴瘤，混合细胞，滤泡性/淋巴瘤，小分裂细胞，滤泡性 1
3. 撤销 治疗 白血病/恶性淋巴瘤 1
3. 撤销 治疗 非霍奇金淋巴瘤(NHL) 1
2 完成 治疗 乳腺癌 1
2 完成 治疗 非霍奇金淋巴瘤(NHL) 1
2 招聘 治疗 侵袭性非霍奇金淋巴瘤 1
2 未知的状态 治疗 恶性淋巴瘤 1
1 完成 治疗 低级别淋巴瘤/淋巴瘤，混合细胞，滤泡性/淋巴瘤，小分裂细胞，滤泡性/小淋巴细胞性淋巴瘤 1

药物经济学

制造商
不可用
外包商
不可用
剂型
形式 路线 强度
注射剂，粉末，用于溶液 静脉注射 29个毫克
注射剂，粉末，用于溶液 静脉注射;注射用药物的 29个毫克
价格
不可用
专利
不可用

属性

状态
固体
实验属性
不可用
预测性能
财产 价值 源
水溶度 0.494毫克/毫升 ALOGPS
logP 0.57 ALOGPS
logP 0.35 ChemAxon
日志 -2.8 ALOGPS
pKa(最强基础) 9.52 ChemAxon
生理上的电荷 2 ChemAxon
氢受体数量 7 ChemAxon
氢供体数 4 ChemAxon
极表面积 123.132 ChemAxon
可旋转键数 6 ChemAxon
折射性 95.28米3.·摩尔－1 ChemAxon
极化率 35.093. ChemAxon
环数 3. ChemAxon
生物利用度 1 ChemAxon
五人法则 是的 ChemAxon
Ghose用过滤器 是的 ChemAxon
Veber法则 没有 ChemAxon
MDDR-like规则 是的 ChemAxon
ADMET预测特征
不可用

光谱

质谱仪(NIST)
不可用
光谱
光谱 光谱类型 飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(带注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 20V，阳性(带注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(带注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(带注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(带注释) 预测质/女士 不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(带注释) 预测质/女士 不可用

药物创建于2008年3月19日16:16 /更新于2022年2月03日21:16