Cedazuridine

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总结

Cedazuridine是一种胞苷脱氨酶抑制剂，与低甲基化剂地西他滨联合使用，用于治疗各种形式的骨髓增生异常综合征(MDS)。

品牌名称

Inqovi 5平板包

通用名称

Cedazuridine

药物库登录号

DB15694

背景

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组造血肿瘤，引起可变细胞减少，进展为继发性急性髓系白血病(sAML)，如果不治疗，总是致命的。^1，2，3.低甲基化剂等decitabine而且阿扎胞苷用于通过诱导DNA低甲基化和癌细胞凋亡来治疗MDS。^7，8虽然有效，这些化合物在口服给药前被胞苷脱氨酶(CDA)快速代谢，需要肌注或静脉给药途径。^{4，5，6，7}Cedazuridine是一种氟化四氢吡啶衍生物，专门用于抑制CDA和促进口服低甲基化药物。^{4，5，6，7，8}

Cedazuridine于2014年首次被报道，⁴随后于2020年7月7日由FDA批准，与decitabine由Astex制药公司以INQOVI®的名义销售。⁸

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

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重量

平均:268.217
单一同位素的:268.087077885

化学公式

C₉H₁₄F₂N₂O₅

同义词

• (4 r) 2 ' -Deoxy-2 ', 2 ' 6-tetrahydrouridine -difluoro-3 4 5
• Cedazuridine

外部id

• ASTX-727组分cedazuridine
• ASTX727组分cedazuridine
• e - 7727
• E7727
• 他10741年

药理学

指示

Cedazuridine与地西他滨联合用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)，包括伴有难治性贫血的MDS，伴有难治性贫血和环状铁母细胞的MDS，伴有难治性贫血和过量母细胞的MDS，在国际预后评分系统(IPSS)上评分为中1、中2或高风险的MDS，以及慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)。⁸

降低药物开发失败率

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相关条件

• 慢性粒细胞白血病(CMML)
• 骨髓增生异常综合征(MDS)

禁忌症和黑盒子警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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药效学

Cedazuridine是一种胞苷脱氨酶抑制剂，与低甲基化药物如decitabine为了增加它们的口服生物利用度。^{4，5，6，7}与低甲基化药物联合使用时，cedazuridine可引起骨髓抑制和胚胎-胎儿毒性，应在适当监测下给药。⁸

作用机制

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组异质造血肿瘤，由多种潜在突变引起，表现为外周血细胞减少，最终可能发展为继发性急性髓系白血病(sAML)。MDS患者中常见的突变基因超过45个，包括涉及DNA甲基化和修复、组蛋白修饰、RNA剪接、转录、信号转导和细胞粘附的基因。据推测，最初的克隆创始人突变导致继发性突变的渐进式获得，并促进疾病发展为sAML。^1，2，3.

低甲基化剂等decitabine被代谢成三磷酸衍生物，随后被纳入DNA。一旦合并，这些药物抑制DNA甲基化酶的活性，如DNMT1，导致进行性DNA低甲基化，并最终激活肿瘤抑制基因和凋亡途径。^7，8然而，口服低甲基化药物易受胞苷脱氨酶的首过代谢影响，因此通常必须通过肌肉注射或静脉注射途径给药。^{4，5，6，7}cedazuridine是一种有效的胞苷脱氨酶抑制剂，^4，8大幅度提高口服生物利用度decitabine允许联合口服治疗。^{4，5，6，7，8}

目标	行动	生物
一个胞嘧啶核苷脱氨酶	抑制剂	人类

吸收

Cedazuridine (100 mg)口服，与decitabine(35 mg)，每天1次，连续5天，第1天AUC和稳态AUC(变异系数)分别为103(55%)和178 (53%)ng*hr/mLdecitabinecedazuridine分别为2950(49%)和3291 (45%)ng*hr/mL。总的来说，5天累计AUC为decitabine851例(50%)。同样，C_马克斯为decitabinecedazuridine分别为145 (55%)ng/mL和371 (52%)ng/mL。中位数T_马克斯为decitabine为1小时(0.3 ~ 3.0小时)，cedazuridine为3小时(1.5 ~ 6.1小时)。⁸

生物利用度decitabine，通过比较口服的AUC来评估decitabine与cedazuridine联合静脉注射decitabine第1天为60% (90% CI为55-65%)。考虑到第5天的累积剂量，第5天的相应值为106% (90% CI: 98, 114)和99% (90% CI: 93, 106)。因此，口服生物利用度decitabine在5天的治疗周期内接近100%。⁸

配送量

的表观分布体积(和变异系数)decitabine稳定状态下cedazuridine分别为417例(54%)和296例(51%)。⁸

蛋白结合

既不decitabinecedazuridine也未显示广泛的血浆蛋白结合。的束缚分数decitabine17 ~ 342 ng/mL剂量的抗氧化活性为4 ~ 6%，1000 ng/mL ~ 50000 ng/mL剂量的抗氧化活性为34 ~ 38%。⁸

新陈代谢

cedazuridine的代谢还不清楚。已知Cedazuridine被转化为一种外聚物，其抑制胞苷脱氨酶的效果大约低10倍，随后通过未知途径降解。^4，8

悬停在以下产品上查看反应伙伴

• Cedazuridine
  • (4 s) 2 ' -Deoxy-2 ', 2 ' 6-tetrahydrouridine -difluoro-3 4 5

淘汰路线

大约46%的cedazuridine存在于尿液中，21%的cedazuridine没有变化，51%的cedazuridine存在于粪便中，27%的cedazuridine没有变化。⁸

半衰期

Cedazuridine的稳态半衰期为6.7小时，变异系数为19%。⁸

间隙

Cedazuridine的表观稳态清除率为30.3 L/h，变异系数为46%。⁸

的不利影响

改进决策支持和研究结果必威国际app

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

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毒性

Cedazuridine以100、300或1000 mg/kg的剂量口服给小鼠7天/21天周期，共91天，仅在1000 mg/kg剂量时产生异常作用，这大约是人类推荐剂量的108倍。这些影响包括睾丸、附睾和卵巢的异常组织学，以及精子数量的减少;这些影响在去除cedazuridine后是可逆的。

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
阿扎胞苷	阿扎胞苷与Cedazuridine合用可提高血清浓度。
卡培他滨	卡培他滨与Cedazuridine合用可提高血药浓度。
阿糖胞苷	阿糖胞苷与Cedazuridine合用可提高血清阿糖胞苷浓度。
吉西他滨	吉西他滨与Cedazuridine合用可提高血清浓度。

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食物相互作用

• 空腹。每次服药前后两小时内避免进食。

产品

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混合的产品

的名字	成分	剂量	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Inqovi	Cedazuridine(100毫克)+Decitabine(35毫克)	平板电脑	口服	大冢制药株式会社	2020-11-11	不适用
Inqovi	Cedazuridine(100毫克/ 1)+Decitabine(35毫克/ 1)	片剂，覆膜	口服	泰禾药业有限公司	2020-07-07	不适用

类别

药物类别

• 胞苷脱氨酶，拮抗剂和抑制剂
• 核酸，核苷酸和核苷
• 核苷
• 嘧啶核苷
• 嘧啶
• 核糖核苷

分类

没有分类

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

39 is23q1ew

化学文摘号

1141397-80-9

InChI关键

VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N

InChI

InChI = 1 s / C9H14F2N2O5 c10-9(11) 6(16) 4(3 - 14) 18-7(9) 13-2-1-5(15)负(13)17 / h4-7 14-16H, 1-3H2, (H、12、17)/ t4 - 5、6 - 7 / m1 / s1

国际命名

(4 r) 1 - [(2 r, 4 r, 5 r) 3, 3-difluoro-4-hydroxy-5 -(羟甲基)oxolan-2-yl] 4-hydroxy-1, 3-diazinan-2-one

微笑

OC (C@H) 1 O [C@@H] (N2CC [C@@H] (O) NC2 = O) C (F) (F) [C@@H] 1 O

参考文献

合成参考

Ferraris D, Duvall B, Delahanty G, Mistry B, Alt J, Rojas C, Rowbottom C, Sanders K, Schuck E, Huang KC, Redkar S, Slusher BB, Tsukamoto T:作为胞苷脱氨酶抑制剂的氟化四氢吡啶衍生物的设计，合成和药理评估。中华医学化学杂志2014 3月27日;57(6):2582-8。doi: 10.1021 / jm401856k。Epub 2014年2月24日。

一般引用

1. Kennedy JA, Ebert BL:骨髓增生异常综合征中基因突变的临床意义。中华临床医学杂志，2017年3月20日;35(9):968-974。doi: 10.1200 / JCO.2016.71.0806。Epub 2017 2月13日。［文章］
2. 梁英英，郭丽玲，陈志明:骨髓增生异常综合征的分子和细胞机制:靶向治疗的意义。国际分子化学杂志，2016 3月24日;17(4):440。doi: 10.3390 / ijms17040440。［文章］
3. Hasserjian RP:骨髓增生异常综合征更新。病理学。2019;86(1):7 - 13。doi: 10.1159 / 000489702。Epub 2018 7月24日。［文章］
4. Ferraris D, Duvall B, Delahanty G, Mistry B, Alt J, Rojas C, Rowbottom C, Sanders K, Schuck E, Huang KC, Redkar S, Slusher BB, Tsukamoto T:作为胞苷脱氨酶抑制剂的氟化四氢吡啶衍生物的设计，合成和药理评估。中华医学化学杂志2014 3月27日;57(6):2582-8。doi: 10.1021 / jm401856k。Epub 2014年2月24日。［文章］
5. Savona MR, Odenike O, Amrein PC, Steensma DP, DeZern AE, Michaelis LC, Faderl S, Harb W, Kantarjian H, Lowder J, Oganesian A, Azab M, Garcia-Manero G:地西他滨和cedazuridine口服固定剂量联合治疗骨髓增生异常综合征:一项多中心、开放标签、剂量递增的1期研究。《柳叶刀》，2019年4月6日(4):e194-e203。doi: 10.1016 / s2352 - 3026(19) 30030 - 4。［文章］
6. Garcia-Manero G, Griffiths EA, Steensma DP, Roboz GJ, Wells RA, McCloskey J, Odenike O, DeZern A, Yee K, Busque L, O'Connell C, Michaelis LC, Brandwein J, Kantarjian HM, Oganesian A, Azab M, Savona MR:口服cedazuridine/地西他宾:MDS和CMML中的2期药代动力学/药动力学随机交叉研究。《血》，2020年4月13日。pii: 454379。doi: 10.1182 / blood.2019004143。［文章］
7. Duchmann M, Itzykson R:低甲基化药物的临床进展。国际血液学杂志，2019年8月;110(2):161-169。doi: 10.1007 / s12185 - 019 - 02651 - 9。Epub 2019年4月24日［文章］
8. FDA批准药品:INQOVI(地西他滨和cedazuridine)口服片[链接］

外部链接

ChemSpider

34236147

RxNav

2384449

ChEMBL

CHEMBL3237547

锌

ZINC000043205136

维基百科

Decitabine / cedazuridine

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	主动不招聘	治疗	急性髓系白血病/慢性粒细胞白血病(CMML)/骨髓增生异常综合征(MDS)	1
2	以邀请方式入学	治疗	急性髓系白血病/慢性粒细胞白血病(CMML)/骨髓增生异常综合征(MDS)	1
2	尚未招聘	治疗	慢性粒细胞白血病(CMML)/伴有过量细胞的骨髓增生异常综合征/骨髓增生异常综合征(MDS)/骨髓增生性肿瘤(MPNs)	1
2	尚未招聘	治疗	慢性粒细胞白血病(CMML)/骨髓增生异常综合征(MDS)	1
2	招聘	治疗	急性髓系白血病/急性、复发性髓系白血病/难治性急性髓系白血病(AML)	1
2	招聘	治疗	急性、复发性髓系白血病/急性难治性双表型白血病/复发性急性双表型白血病/难治性急性髓系白血病(AML)	1
2	招聘	治疗	bcr - abl1积极/BCR-ABL1阳性慢性髓性白血病/慢性粒细胞白血病(CML)/费城染色体阳性	1
2	招聘	治疗	恶性周围神经鞘瘤	1
2	招聘	治疗	骨髓增生异常综合征(MDS)	1
2	暂停	治疗	局部晚期不能切除的原发性中央软骨肉瘤/转移性原发性中央软骨肉瘤/不可切除的原发性中央软骨肉瘤	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑	口服
片剂，覆膜	口服

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US8618075	没有	2013-12-31	2028-10-16
US8268800	没有	2012-09-18	2030-08-22
US9567363	没有	2017-02-14	2028-10-16

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
熔点(°C)	162 - 165	Ferraris D, Duvall B, Delahanty G, Mistry B, Alt J, Rojas C, Rowbottom C, Sanders K, Schuck E, Huang KC, Redkar S, Slusher BB, Tsukamoto T:作为胞苷脱氨酶抑制剂的氟化四氢吡啶衍生物的设计，合成和药理评估。中华医学化学杂志2014 3月27日;57(6):2582-8。doi: 10.1021 / jm401856k。Epub 2014年2月24日。

预测性能

财产	价值	源
水溶度	182.0毫克/毫升	ALOGPS
logP	-0.64	ALOGPS
logP	-1.4	Chemaxon
日志	-0.17	ALOGPS
pKa(最强酸性)	11	Chemaxon
pKa(最强基础)	3	Chemaxon
生理上的电荷	0	Chemaxon
氢受体计数	5	Chemaxon
氢供体数量	4	Chemaxon
极表面积	102.262	Chemaxon
可旋转键数	2	Chemaxon
折射性	51.75米3.·摩尔－1	Chemaxon
极化率	22.713.	Chemaxon
环数	2	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五原则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	没有	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	没有	Chemaxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

不可用

药物创建于2020年7月9日18:25 /更新于2021年8月19日10:28