Casimersen

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总结

Casimersen是一种反义磷酸二酯morpholino寡核苷酸，用于治疗具有外显子45跳跃性突变的Duchenne肌营养不良患者。

品牌名称

Amondys 45

通用名称

Casimersen

药物库登录号

DB14984

背景

杜氏肌营养不良症(DMD)是一种x连锁隐性等位基因疾病，其特征是缺乏功能性营养不良蛋白，它会导致运动、肺和心脏功能的进行性损害，并总是致命的。一种相关的，尽管不那么严重的肌肉营养不良形式被称为贝克尔肌肉营养不良(BMD)，其特征是营养不良蛋白的产生缩短和部分功能性。尽管糖皮质激素有效地减缓了DMD和BMD患者的疾病进展，但它们并不能解决潜在的分子发病机制。^1，2，3.

反义寡核苷酸在具有特定突变的DMD患者中的应用允许外显子跳变产生截断的bmd样营养不良蛋白，从而恢复部分肌肉功能并减缓疾病进展。^{1，2，4，5，7}Casimersen是一种二磷酸氨基卟啉寡核苷酸(PMO);PMOs是一种寡核苷酸，其中五元核呋喃醇环被六元的morpholino环取代，核苷酸之间的磷酸二酯链被磷酸二酯链取代。^6，7通过这种方式，与传统合成的寡核苷酸相比，pmo更不容易受到内切酶和外切酶的影响，代谢降解大大减少。⁶Casimersen是一系列被批准用于治疗DMD的pmo中最新的一种，包括eteplirsen而且viltolarsen．然而，特定的突变，因此精确的外显子跳过，是不同的目标。

根据数据显示，使用Casimersen治疗的患者骨骼肌中的肌萎缩蛋白水平增加，Casimersen于2021年2月25日获得了FDA的加速批准;这一批准取决于验证试验的进一步验证。Casimersen目前由Sarepta Therapeutics公司以商品名AMONDYS 45™上市。⁷

类型

生物技术

组

批准,临床实验

生物分类

基因疗法
反义寡核苷酸

同义词

• Casimersen

外部id

• Exon-45: ng - 12 - 0064
• srp - 4045
• 他10354年

药理学

指示

卡西默森是治疗杜氏肌营养不良症(DMD)的适应症DMD基因突变服从外显子45跳变。根据观察到的疗效，该适应症代表加速批准;该适应症的继续批准可能取决于确认性试验中安全性和有效性的验证。⁷

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
通过基于证据和结构化的数据集。

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相关条件

• 杜氏肌萎缩症(DMD)

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的不良药物事件

改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

Casimersen是一种反义磷酸二酯morpholino寡核苷酸，设计用于结合的外显子45DMDpre-mRNA，阻止其包含在成熟的mRNA中，并允许在正常情况下不会产生功能性营养不良蛋白的患者中产生内部截断的营养不良蛋白。由于casimersen需要持续改变mRNA的剪接和相对较短的半衰期，所以每周给药一次。⁷尽管卡西默森的不良反应大多比较轻微，但动物研究表明其可能有肾毒性，在给药一些寡核苷酸后也观察到肾毒性。^4，7建议在启动卡西莫森前测量肾小球滤过率。开始治疗前应测量血清胱抑素C、尿试纸和尿蛋白-肌酐比值。在治疗期间，应每月(尿量尺)或每三个月(血清胱抑素C和尿蛋白/肌酐比值)测量一次。肌酸酐水平在肌营养不良患者中不可靠，不应使用。任何肾功能的持续性改变都应进一步检查。⁷

作用机理

杜氏肌营养不良症(DMD)是一种x连锁隐性等位基因障碍，导致功能性营养不良蛋白的缺失，这是一种由n端肌动蛋白结合域、c端β-营养不良蛋白结合域和24个内部谱样重复组成的大蛋白。^1，2，3.营养不良蛋白对正常肌肉功能至关重要;肌营养不良蛋白的缺失导致肌膜损伤，肌酸酐激酶细胞外渗漏，钙流入，随着时间的推移，正常肌肉组织逐渐被纤维和脂肪组织取代。^1，2DMD表现为一种特征性的疾病进展，伴有与步态异常、运动异常和跌倒相关的早期功能性症状，这些症状在7岁左右前保持相对稳定。该病随后迅速发展为丧失独立的活动功能、呼吸功能不全和心肌病，死亡通常发生在生命的第二个或第三个十年。^1，2，3.

人类的DMD基因包含79个外显子，分布在X染色体上约240万个核苷酸上。¹DMD与多种潜在突变相关，包括外显子复制或删除，以及点突变，通过帧内停止密码子的直接产生，帧内停止密码子的移码产生，或内含子伪外显子的异常包含与帧内停止密码子的同时产生，导致无意义翻译。^1，2在所有情况下，都不会产生功能性营养不良蛋白。贝克尔肌肉营养不良(BMD)是一种与框架内突变相关的疾病，这种突变会导致产生截断但部分功能的营养不良蛋白。因此，与DMD患者相比，BMD患者症状较轻，疾病进展延迟，预期寿命更长。^1，2，3.

Casimersen是一种反义磷酸二酯morpholino寡核苷酸，设计用于结合的外显子45DMD并在翻译前阻止其包含在成熟mRNA中。^4，7据估计，约8%的DMD患者可能受益于外显子45跳变，在这种外显子的排除导致内部截断和至少部分功能的营养不良蛋白的产生。^4，7，5尽管以前形成的纤维性或脂肪性肌肉组织不能得到改善，但该治疗旨在通过产生部分功能性营养不良蛋白和减轻肌肉组织坏死的致病机制来进一步减缓疾病的进展。^1，2

目标	行动	生物
一个DMD基因(外显子45 casimersen靶位点)	粘结剂	人类

吸收

接受静脉注射4-30 mg/kg/周的DMD患者暴露与剂量成比例，每周给药一次，血浆中没有卡西默森积累。单次静脉注射，卡西默森C_马克斯在注射结束时达到。用变异系数衡量的受试者间变异范围为C_马克斯AUC为16-34%。⁷

在非人灵长类动物(食蟹猴)中进行临床前研究，研究了每周一次的卡西默森的药代动力学，剂量分别为5、40和320 mg/kg。在第1天和第78天，5 mg/kg剂量导致C_马克斯分别为19.5±3.43和21.6±5.60 μg/mL和AUC_0-t分别为24.9±5.17和26.9±7.94 μg*hr/mL。40毫克/公斤剂量的结果是C_马克斯分别为208±35.2和242±71.1 μg/mL和AUC_0-t分别为283±68.5和320±111 μg*hr/mL。最后，320 mg/kg剂量的结果是一个C_马克斯分别为1470±88.1和1490±221 μg/mL和AUC_0-t1960±243和1930±382 μg*hr/mL。⁴

分布量

Casimersen 30 mg/kg时的平均稳态分布体积(%CV)为367 mL/kg(28.9%)。⁷

蛋白结合

Casimersen与人血浆蛋白的结合不依赖于浓度，范围为8.4-31.6%。⁷

新陈代谢

Casimersen与人肝微粒体制剂孵育代谢稳定，血浆或尿液中未检出代谢物。⁷

消除路线

卡西默森主要(90%以上)通过尿液排出，粪便排出量极少。⁷

半衰期

Casimersen的消除半衰期为3.5±0.4小时。⁷

间隙

Casimersen 30 mg/kg时血浆清除率为180 mL/hr/kg。⁷

的不利影响

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有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，发生率。

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毒性

对雄性小鼠和大鼠的研究表明有潜在的肾毒性。雄性大鼠每周静脉注射Casimersen 12周(0、12、120、960 mg/kg)或22周(0、300、960、2000 mg/kg)或皮下注射Casimersen 26周(0、300、600、960 mg/kg)。在为期12周的研究中，在测试的最高剂量下观察了肾脏的显微镜观察结果(细胞质嗜碱性和微液泡化)。在22周和26周的研究中，观察到所有剂量的肾小管变性。雄性大鼠静脉注射卡西莫森(0、250、500、1000或2000 mg/kg) 13周后，在所有测试剂量下也出现了肾小管变性，以及在最高测试剂量时伴随血尿素氮增加的微观变化。在这些研究中，没有发现对肾脏产生不良影响的无效剂量。在26周的研究中，最低剂量(300 mg/kg)的血浆暴露量(AUC)大约是人体推荐剂量(RHD) 30 mg/kg/周时的两倍，而在大鼠研究中，最低剂量的暴露量大约是人类的四倍。⁷

每周给食蟹猴给药的研究发现，当剂量≥40 mg/kg时，类似的管状嗜碱性和微液泡形成，在最后一次给药4周后基本解决。本研究确定重复静脉注射320 mg/kg未观察到不良反应水平。⁴

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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国际/其他品牌

Amondys 45 (Sarepta Therapeutics公司)

品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Amondys 45	注射	50毫克/ 1毫升	静脉注射	Sarepta Therapeutics公司	2021-02-25	不适用

类别

药物类别

• 反义寡核苷酸
• 细胞色素P-450 CYP2C19抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C19抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP2C9抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP2C9抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A4抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450 CYP3A5抑制剂
• 细胞色素P-450 CYP3A5抑制剂(强度未知)
• 细胞色素P-450酶抑制剂
• 增加蛋白质合成
• 吗啉
• Musculo-Skeletal系统
• 核酸，核苷酸和核苷
• 核苷酸
• 寡核苷酸
• 嗪
• 分布

分类

没有分类

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

X8UHF7SX0R

化学文摘号

1422958-19-7

参考文献

合成参考

Diane Elizabeth Frank和Richard K. Bestwick，“外显子跳过寡聚物治疗肌肉营养不良。”美国专利US20190262375A1, 2019年8月29日发布。

一般引用

1. Wein N, Alfano L, Flanigan KM: Duchenne和Becker肌肉萎缩症的遗传学和新兴治疗方法。儿科临床2015年6月;62(3):723-42。doi: 10.1016 / j.pcl.2015.03.008。Epub 2015年4月20日。［文章］
2. 杜氏肌营养不良症的治疗进展。2019年7月15(7):373-386。doi: 10.1038 / s41582 - 019 - 0203 - 3。［文章］
3. Mercuri E, Bonnemann CG, Muntoni F:肌肉营养不良。《柳叶刀》杂志2019年11月30日;394(10213):2025-2038。doi: 10.1016 / s0140 - 6736(19) 32910 - 1。［文章］
4. Carver MP, Charleston JS, Shanks C, Zhang J, Mense M, Sharma AK, Kaur H, Sazani P:外显子跳跃式二磷酸吗啡啉低聚物(PMOs)在非人灵长类动物中的毒理学表征。神经肌肉杂志2016年8月30日;3(3):381-393。doi: 10.3233 /算法- 160157。［文章］
5. 外显子跳过和剪接调制在肌营养不良和各种遗传性疾病中的最新进展和临床应用综述。方法Mol Biol. 2018;1828:31-55。doi: 10.1007 / 978 - 1 - 4939 - 8651 - 4 - _2。［文章］
6. Smith CIE, Zain R:治疗性寡核苷酸:技术现状。Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2019 1月6日;59:605-630。doi: 10.1146 / annurev - pharmtox - 010818 - 021050。Epub 2018年10月9日［文章］
7. FDA批准药品:AMONDYS 45(卡西默森)注射液[链接］

外部链接

RxNav

2480096

维基百科

Casimersen

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3.	邀请报名	治疗	杜氏肌萎缩症(DMD)	1
3.	招聘	治疗	杜氏肌萎缩症(DMD)	1
2	主动不招聘	治疗	杜氏肌萎缩症(DMD)	1
1	完成	治疗	杜氏肌萎缩症(DMD)	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
注射	静脉注射	50毫克/ 1毫升

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US9416361	没有	2016-08-16	2021-05-04
US10533174	没有	2020-01-14	2021-05-04
US8524880	没有	2013-09-03	2026-04-02
US9758783	没有	2017-09-12	2030-11-12
US10781450	没有	2020-09-22	2030-11-12
US9447415	没有	2016-09-20	2025-06-28
US10287586	没有	2019-05-14	2030-11-12
US9228187	没有	2016-01-05	2030-11-12
USRE48960	没有	2005-06-28	2025-06-28

属性

状态

液体

实验属性

不可用

药物创建于2019年5月20日14:39 /更新于2021年10月21日04:40