Tibolone

识别

通用名称

Tibolone

药物库登录号

DB09070

背景

替伯龙是一种合成类固醇激素药物，其结合特性主要是非选择性的，主要在雌激素受体(ER)起激动剂作用，对雌激素受体(ER)优先¹¹．

Tibolone (Livial, Org OD 14)，由Organon (West Orange, NJ)生产，是一种合成类固醇，具有雌激素、雄激素和孕激素的特性。它在欧洲已经使用了近20年，主要用于预防绝经后骨质疏松症和治疗绝经后症状⁴．替伯龙在90个国家被批准用于控制更年期症状，在45个国家被批准用于预防骨质疏松症的发展¹²．

2006年6月，Organon制药公司宣布收到来自美国食品和药物管理局(FDA)的不批准函，通知该公司tibolone的新药申请(NDA)未获批准⁵．

有趣的是，使用替伯龙治疗心血管疾病的研究没有确定的结果²．替伯龙对骨骼有抗吸收作用¹¹．

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

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重量

平均:312.453
单一同位素的:312.208930142

化学公式

C₂₁H₂₈O₂

同义词

• 17-hydroxy-7alpha-methyl-19-nor-17alpha-pregn-5 -en-20-yn-3-one (10)
• tibolona
• Tibolone
• tibolonum

外部id

• 组织14

药理学

指示

缓解绝经后症状，预防骨质疏松症⁷．

降低药物开发失败率

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相关条件

• 与更年期相关的血管舒缩症状

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的不良药物事件

改进临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

替伯龙可防止骨质流失，在不刺激子宫内膜组织的情况下治疗绝经后症状，可能导致恶性肿瘤。典型的是，治疗绝经后症状的药物，如雌激素，对子宫内膜有增殖作用，增加了子宫内膜癌的风险⁸．对骨骼、大脑和阴道组织的影响可以用替勃龙的雌激素活性来解释。值得注意的是，活动不表达在子宫内膜。替伯龙在乳房上的作用与雌激素和孕酮的组合不同。因此，替伯龙可以被定性为选择性雌激素活性调节剂¹．

替伯龙已被证明是治疗与绝经有关的症状的有效药物。在1189名妇女中进行了一项为期16周的试验，检查了每日一次2.5 mg替伯龙对更年期症状的影响。接受替伯龙治疗的妇女在典型的绝经期症状，包括潮热、出汗、失眠和焦虑方面比基线有所改善¹⁴．

作用机理

这种药物的作用是由于它的代谢物在各种组织中的活性⁴．

在摄入后，替伯龙会迅速转化为三种主要代谢物:3 -和3 -羟基替伯龙，具有雌激素作用，而δ(4)异构体，具有促孕和促雄激素作用。替伯龙的特定组织选择效应是由于机体不同组织的代谢、酶的调节和受体激活的不同而产生的。

骨保存的作用是由于雌二醇受体的激活，而孕激素和雄激素受体不参与这个过程。猴子的乳房组织在替勃龙给药后没有被发现受到刺激，而雌激素和黄体酮联合使用则会发生这种情况。这是由替伯龙及其代谢物抑制的事实所解释的硫酸酶和17 -羟基类固醇脱氢酶(HSD) I型和刺激硫转移酶和17 - hsd II型．这一过程的综合作用阻止了雌激素向活性雌激素的转化。

在子宫中，孕激素的活性δ(4)代谢物对雌激素失活酶的作用阻止了雌激素刺激。在目前使用的动物模型中，乳腺没有受到刺激。替伯龙已被证明可以通过选择性地影响雌激素受体雌激素化合物的可用性来调节几种组织类型中的雌激素活性²．

此外，替伯龙通过防止乳腺组织增殖和刺激细胞凋亡调节乳腺细胞内稳态。替伯龙不刺激子宫内膜，因为其高度稳定的孕激素代谢物(Delta(4)-异构体)的作用结合了对硫酸盐酶(抑制)-硫代转移酶(刺激)系统的作用。替伯龙的雌激素代谢物对心血管系统有直接的、有利的影响，在动物模型中，该药物没有显示出不良后果。

替伯龙的组织选择性效应是代谢、酶调节和受体激活在不同组织中不同的结果。替伯龙的骨保护作用是雌二醇受体激活的结果，而其他类固醇受体，主要是孕酮和雄激素受体，不参与这一过程。

在一项对猴子的研究中，乳房组织没有受到刺激，而雌性激素和黄体酮会刺激乳房组织，因为替伯龙及其代谢物会抑制乳房组织和17 -羟类固醇脱氢酶(HSD) I型和刺激_磺基转移酶和17 -HSD II型．这一过程的同时作用阻止了向活性雌激素的转化。此外，替伯龙通过抑制增殖和刺激细胞凋亡影响乳腺细胞内稳态。由于高度稳定的孕激素代谢物(Delta(4)-异构体)的作用，以及对硫酸盐酶(抑制)-硫转移酶(刺激)途径的作用，替伯龙不会刺激子宫内膜¹．

替伯龙代谢物的水平和激素活性的变化随组织类型的不同而不同。在子宫内膜组织中Δ4-isomer然而，在大脑和肝脏中，它作为孕激素发挥作用，显示出雄激素作用。在乳腺组织中，替伯龙的主要作用是对硫酸酯酶活性的强抑制和对17β-羟基甾体脱氢酶活性的弱抑制，从而阻断硫酸雌酮向E2的转化⁴．

目标	行动	生物
一个雌激素受体	拮抗剂 受体激动剂	人类

吸收

替勃龙口服后吸收广泛而迅速¹⁴．母体药物经历广泛的代谢，与。超过80%的放射性剂量作为代谢物从体内排出，这表明替伯龙的血浆浓度非常低。代谢产物的血浆浓度在30分钟内出现，在1-1.5小时内达到峰值。2，7The plasma concentrations of the hydroxymetabolites are higher than those of the ∆4-isomer. Food does not appear to have an effect on the absorption of this drug¹⁴．

分布量

不可用

蛋白结合

96%的替伯龙与血浆蛋白结合，极有可能是白蛋白。¹⁶

新陈代谢

替伯龙主要在肝脏中代谢⁴．

细胞色素P450同工酶系统参与了替勃龙的轻微羟基化¹⁴．

替伯龙可迅速转化为三种主要代谢物:具有雌激素作用的3 -和3 -羟基替伯龙，以及具有孕激素和雄激素作用的δ(4)-异构体。3-羟基代谢物存在于循环中，主要以不活跃的硫酸盐形式存在¹．

消除路线

以硫酸盐代谢物的形式在尿液和粪便中排泄的。^4，14大约40%的药物作为代谢物通过尿液排出体外。¹⁶

消除替伯龙的主要途径是通过粪便:¹⁴大约60%的药物作为代谢物通过粪便排出。¹⁶

半衰期

消除半衰期约为45小时⁴．

间隙

替伯龙的消除不依赖肾功能¹⁴．

的不利影响

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毒性

> 2000毫克/公斤^化学物质

百万妇女研究(MWS)采用前瞻性观察设计，研究了激素替代疗法的使用。结果表明，与单独使用雌激素相比，雌激素和孕激素联合使用乳腺癌发病率的增加大于雌激素治疗中添加孕激素对子宫内膜癌发病率的降低。MWS还报告了替伯龙和植入和透皮雌激素制剂的乳腺癌发病率显著增加⁶．

在长期的口腔致癌性研究中，替伯龙治疗在啮齿动物研究中显示与一系列肿瘤的发展增加了关联。这些肿瘤包括垂体腺瘤、乳腺癌和纤维腺瘤、肝腺瘤、子宫癌、间质息肉和间质肉瘤，以及膀胱和睾丸癌。在对基因突变、染色体损伤和DNA损伤的研究中，替伯龙没有显示出任何遗传毒性的证据⁹．

其他副作用包括头晕、头痛、恶心、腹痛、皮疹、瘙痒、体重增加、水肿和偏头痛¹⁶．

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 软件中的交互
Abciximab	替伯龙可增加阿昔单抗的抗凝活性。
Aceclofenac	乙酰氯芬酸可增加替勃隆的血栓形成活性。
苊香豆醇	替伯龙可提高棘香豆醇的抗凝血活性。
Acetohexamide	乙酰六脲与替勃隆合用可降低疗效。
Adalimumab	替伯龙可增加阿达木单抗的血栓形成活性。
Aducanumab	替伯龙可增加Aducanumab的血栓形成活性。
阿仑单抗	替伯龙可增加阿仑珠单抗的血栓形成活性。
Alirocumab	替伯龙可增加Alirocumab的血栓形成活性。
溶栓	替伯龙可提高阿替普酶的抗凝活性。
阿米替林	阿米替林与替伯龙合用可提高血清浓度。

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食物相互作用

• 不要吃圣约翰草。圣约翰草诱导CYP3A4，增加雌激素和孕酮的代谢，从而降低替伯龙的疗效。
• 带或不带食物服用。

产品

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类别

ATC代码

G03CX01 -替伯龙

• G03CX -其他雌激素
• G03c -雌激素
• G03 -性激素和生殖系统调节剂
• G -生殖器泌尿系统和性激素

药物类别

• 合成代谢代理
• 抗肿瘤药物，激素
• 心血管药物
• 雌激素受体调节剂
• 雌激素
• 雌激素，抗雌激素和雌激素激动剂-拮抗剂
• 稠环化合物
• 生殖器、泌尿系统和性激素
• 激素拮抗剂
• 激素
• 激素，激素替代品和激素拮抗剂
• Norpregnanes
• Norsteroids
• 性激素和生殖系统调节剂
• 类固醇

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于有机化合物中的氧甾类。这些是甾体衍生物，带有附在甾体骨架上的C=O基团。

王国

有机化合物

超类

脂类和类脂分子

类

类固醇及类固醇衍生物

子课

Oxosteroids

直接父

Oxosteroids

选择父母

3-oxosteroids/17-hydroxysteroids/Cyclohexenones/Ynones/叔醇/环醇及其衍生物/乙炔化物/有机氧化物/碳氢化合物的衍生品

基

17-hydroxysteroid/3-oxosteroid/乙炔化物/酒精/脂肪族均多环化合物/羰基/循环酒精/环酮/Cyclohexenone/碳氢化合物的衍生物

分子框架

脂肪族均多环化合物

外部描述符

末端乙酰基化合物，17beta-羟基甾体(CHEBI: 32223）

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

FF9X0205V2

化学文摘号

5630-53-5

InChI关键

WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N

InChI

InChI = 1 s / C21H28O2 / c1-4-21(23) 10-8-18-19-13(2) 10-8-18-19-13(22) 10-8-18-19-13(14) 17(19) 7-9-20(18、21)3 / h1, 13日17日- 19日23 h, 5-12H2, 2-3H3 / t13 -, 17 - 18 + 19 - 20 + 21 + m1 / s1

国际命名

r (1 s, 9 r, 10, 11, 14 r, 15秒)14-ethynyl-14-hydroxy-9, 15-dimethyltetracyclo[8.7.0.0²,⁷0¹¹,¹⁵]heptadec-2 -en-5-one (7)

微笑

[H] [C@@] 12 CC (C@@) (O) (c# C) (C@@) 1 (C) CC [C@] ([H]) C3 = C (CC (= O) CC3) C [C@@] ([H]) (C) [C@@] 21 [H]

参考文献

一般引用

1. 替勃龙的组织选择性:作用机制。Maturitas, 2004年8月30日;48增刊1:S30-40。doi: 10.1016 / j.maturitas.2004.02.012。［文章］
2. Campisi R, Marengo FD:替伯龙的心血管作用:选择性组织雌激素活性调节剂。心血管药物，2007 Summer;25(2):132-45。doi: 10.1111 / j.1527-3466.2007.00007.x。［文章］
3. Steckelbroeck S, Oyesanmi B, Jin Y, Lee SH, Kloosterboer HJ, Penning TM:人肝脏中Tibolone代谢由aldo-酮还原酶(AKR)1C亚家族的4个异构体的3 α /3 β -羟基甾体脱氢酶活性催化。J Pharmacol Exp Ther. 2006年3月316(3):1300-9。doi: 10.1124 / jpet.105.091587。Epub 2005 12月8日。［文章］
4. 替伯龙用于绝经后妇女:随机试验的系统综述[链接］
5. 替伯隆批准状态[链接］
6. 世卫组织药物资料[链接］
7. 利维爱治疗(链接］
8. 绝经后激素治疗:现状[链接］
9. LIVIAL-药品说明书链接］
10. 替勃龙药物专论[链接］
11. 替伯龙可抑制骨吸收，但对软骨降解无继发性积极作用[链接］
12. 替勃龙在老年绝经后妇女中的作用[链接］
13. aldo -酮还原酶(AKR)1C亚家族的4个异构体的3α/3β-羟基甾体脱氢酶活性催化人肝脏中的替伯酮代谢[链接］
14. 替伯龙:一种独特的激素替代疗法[链接］
15. 选择性组织雌激素活性调节剂替勃龙的心血管作用[链接］
16. 药物及肝脏预科[链接］

外部链接

KEGG药物

D01639

PubChem化合物

444008

PubChem物质

347827821

ChemSpider

392038

RxNav

38260

ChEBI

32223

ChEMBL

CHEMBL2103774

锌

ZINC000003812889

维基百科

Tibolone

化学物质

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临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	完成	预防	胆固醇、高密度脂蛋白	1
4	完成	治疗	更年期抑郁症	1
4	完成	治疗	更年期综合症	1
4	完成	治疗	更年期	2
4	完成	治疗	骨量减少(症)	1
4	完成	治疗	骨质疏松症/绝经后	1
4	完成	治疗	与更年期相关的血管舒缩症状	1
4	尚未招聘	治疗	闭经/子宫内膜异位/生活质量	1
4	终止	治疗	准更年期抑郁症	1
3.	完成	其他	绝经后	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑	口服
涂膜片剂	口服	2.5毫克
平板电脑	口服	2.5毫克

价格

不可用

专利

不可用

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
水溶度	< 0.1 g / L	化学物质

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.00722毫克/毫升	ALOGPS
logP	2.69	ALOGPS
logP	3．1	ChemAxon
日志	-4.6	ALOGPS
pKa(最强酸性)	16.27	ChemAxon
pKa(最强基础)	-1.7	ChemAxon
生理上的电荷	0	ChemAxon
氢受体数量	2	ChemAxon
氢供体数	1	ChemAxon
极表面积	37.32	ChemAxon
可旋转键数	0	ChemAxon
折射性	91.73米3.·摩尔－1	ChemAxon
极化率	36.773.	ChemAxon
环数	4	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五人法则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	是的	ChemAxon
Veber法则	是的	ChemAxon
MDDR-like规则	没有	ChemAxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS/MS谱- 10V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(带注释)	预测质/女士	不可用
LC-MS/MS谱- LC-ESI-qTof，阳性	质/女士	不可用
质谱-，阳性	质/女士	splash10 - 0002 - 0971000000 - 0971000000 - a9fdfe89ed83

药物创建于2015年5月14日15:49 /更新于2022年10月13日04:06