体内活性和改善选择性醛固酮合酶抑制剂:铅优化提供一系列的吡啶取代3 4-dihydro-1H-quinolin-2-one衍生品。

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卢卡斯年代,海姆R,里斯C, Schewe KE, Birk B,哈特曼RW

体内活性和改善选择性醛固酮合酶抑制剂:铅优化提供一系列的吡啶取代3 4-dihydro-1H-quinolin-2-one衍生品。

J地中海化学。2008年12月25日,51 (24):8077 - 87。doi: 10.1021 / jm800888q。

PubMed ID

19049427 (在PubMed

]

文摘

吡啶取代萘(如》)构成的强有力的抑制剂类醛固酮合酶(CYP11B2)。克服不必要的抑制肝酶CYP1A2,我们旨在减少芳香碳的分子的数量,因为芳香性曾被确认与抑制CYP1A2正相关。据猜测,抑制剂与四氢化萘分子型支架(1 - 11)表现出抑制CYP1A2下降。然而,四氢萘酮9是细胞毒性对人类细胞系u - 937浓度更高。顺向结构优化最终以发现heteroaryl代替3 4-dihydro-1H-quinolin-2-ones(12-26),与12日bioisostere 9, 200 microM无毒。研究分子具有高度选择性向CYP1A2和各种各样的其他细胞色素P450酶和展示良好的体内药动学特征(例如,12口周围的生物利用度为71%)。此外,异喹啉衍生物21证明显著降低血浆醛固酮水平的ACTH刺激老鼠。

DrugBank数据引用了这篇文章

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
奎尼丁	细胞色素P450 2 d6	集成电路50 (nM)	14000年	N /一个	N /一个	细节
Sulfaphenazole	细胞色素P450 2 c9	集成电路50 (nM)	318000年	N /一个	N /一个	细节
强内心百乐明	细胞色素P450 2 c19	集成电路50 (nM)	5950年	N /一个	N /一个	细节