在体外和体内glucuronidation咪达唑仑的人类。
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海兰德R,奥斯本T,佩恩,Kempshall年代,洛根年,琼斯Ezzeddine K B
在体外和体内glucuronidation咪达唑仑的人类。
Br中国新药杂志。2009年4月,67 (4):445 - 54。doi: 10.1111 / j.1365-2125.2009.03386.x。
- PubMed ID
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19371318 (在PubMed]
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目的:咪达唑仑(MDZ)是一种苯二氮作为CYP3A4探针在临床和体外研究。葡糖苷酸代谢物的MDZ已被确定在人类肝微粒体体外孵化项目问题。本研究的主要目的是了解这个途径的体内相关性。方法:一个真正的标准微粒体的生成N-glucuronide孵化项目和使用固相萃取分离。结构确认使用质子核磁共振(NMR)和(1)H ~ (13) C远程相关实验。体内代谢物是量化人类尿液样本。途径的酶动力学行为研究在高级别和重组UGT酶(rUGT)。此外,初步实验1 ' -哦咪达唑仑(1 ' -哦MDZ)和4-OH-midazolam(哦MDZ)调查N-glucuronidation。结果:核磁共振数据确认接合咪达唑仑N-glucuronide (MDZG)标准在alpha-nitrogen的咪唑环。体内,尿液中MDZG占1 - 2%的服用剂量。 In vitro incubations confirmed UGT1A4 as the enzyme of interest. The pathway exhibited atypical kinetics and a substrate inhibitory cooperative binding model was applied to determine K(m) (46 microM, 64 microM), V(max) (445 pmol min(-1) mg(-1), 427 pmol min(-1) mg(-1)) and K(i) (58 microM, 79 microM) in HLM and rUGT1A4, respectively. From incubations with HLM and rUGT enzymes, N-glucuronidation of 1'-OH MDZ and 4-OH MDZ is also inferred. CONCLUSIONS: A more complete picture of MDZ metabolism and the enzymes involved has been elucidated. Direct N-glucuronidation of MDZ occurs in vivo. Pharmacokinetic modelling using Simcyp illustrates an increased role for UGT1A4 under CYP3A inhibited conditions.
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药物 酶 类 生物 药理作用 行动 咪达唑仑 UDP-glucuronosyltransferase 1 - 4 蛋白质 人类 没有底物细节 咪达唑仑 UDP-glucuronosyltransferase 2 b4 蛋白质 人类 没有底物细节 咪达唑仑 UDP-glucuronosyltransferase 2 b7 蛋白质 人类 没有底物细节 - 药物反应
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反应 细节 细节 细节
