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Netarsudil

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总结

Netarsudil是一种rho激酶抑制剂，用于降低开角型青光眼或高眼压患者的眼压。

品牌名称
Rhopressa, Rocklatan
通用名称
Netarsudil
药物库登录号
DB13931
背景

一种Rho激酶抑制剂，具有去甲肾上腺素运输抑制活性，减少水的产生

截至2017年12月18日，FDA批准Aerie制药公司的Rhopressa (netarsudil眼液)0.02%用于降低开角型青光眼或高眼压患者的眼压升高。Netarsudil同时作为rho激酶抑制剂和去甲肾上腺素转运抑制剂，是一种新型的青光眼药物，因为它专门针对房水流出的常规小梁途径，作为rho激酶和去甲肾上腺素转运蛋白的抑制剂，而不是影响许多其他青光眼药物所证明的非常规葡萄膜途径中的protaglandin F2-alpha类似机制。

类型
小分子
组
批准
结构
 3 d
类似的结构
重量
平均:453.542
单一同位素的:453.205241741
化学公式
C28H27N3.O3.
同义词
  • (4-(1S)-1-(氨基甲基)-2-(异喹啉-6-基氨基)-2-氧乙基)苯基)2,4-二甲基苯甲酸甲酯
  • Netarsudil
外部id
  • AR-11324免费基地

药理学

指示

奈他地尔适用于降低开角型青光眼或高眼压患者的眼压升高标签．

降低药物开发失败率
构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。
看看
使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。
看看
相关条件
禁忌症和黑盒子警告
避免危及生命的药物不良事件
提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。
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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。
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药效学

房水经两种途径流出眼球:1)常规小梁途径和2)非常规葡萄膜途径。而且，尽管已有研究表明，由于各种病理原因，传统的小梁通路占了大部分的房水流出，但用于治疗青光眼的大多数药物都以葡萄膜巩膜通路为目标进行治疗，而对患病的小梁通路进行治疗，使其进行性恶化和功能障碍不受阻碍2．

Netarsudil随后是一种新型青光眼药物，它既是rho激酶和去甲肾上腺素转运(NATs)抑制剂，专门针对和抑制常规小梁通路中发现的rho激酶和NATs，而许多同类药物则提供专注于细胞和肌肉组织重塑的治疗2，3.

作用机制

青光眼是全世界进行性视力损害和失明的主要原因，原发性开角型青光眼(POAG)是青光眼的主要类型2．

房水流出阻力增加导致的眼压升高被认为是POAG发生和进展的主要风险，但多项临床研究表明，降低和严格控制IOP可以延迟或预防POAG及其相关的视力丧失。普通的生理性眼压是由眼睫状体产生的房水及其通过两种主要的流出途径产生的:常规(小梁)和非常规(葡萄膜)流出途径2．

在一般生理条件下，诊断示踪剂显示传统的小梁通路可占房水流出的90%。通过这一途径，房水从前房依次流经葡萄膜、角膜巩膜网束、血管旁结缔组织(JCT)区和石氏管(SC)内壁内皮细胞，最后进入石氏管腔。房水从那里流入收集通道、血管内丛、巩膜静脉，最后进入血液循环2．

在青光眼中，眼压升高是常规小梁通路对房水流出的阻力异常增加的结果，原因是小梁通路网(TM)的收缩张力和硬度明显增加，细胞外基质组成改变，和/或SC的IW内皮细胞电导下降2．

因此，作为rho激酶抑制剂，奈塔地尔的新颖性在于其直接特异性地作用于常规小梁流出通路的病变TM的能力或特异性。特别地，rho激酶是作为rho GTPase的重要下游效应子的丝氨酸/苏氨酸激酶。TM和SC中的这种活性驱动肌动素收缩，促进细胞外基质的产生，并增加细胞硬度。奈他地尔作为rho激酶的抑制剂，从而减少细胞收缩，减少纤维相关蛋白的表达，并降低TM和SC细胞中的细胞硬度。因此，奈他地尔能够证明小梁流出设施增加，TM的有效滤过面积增加，引起TM组织扩张，并扩张巩膜外静脉1，2．

此外，奈他地尔也被认为对去甲肾上腺素转运体(NET)具有抑制作用。NET的这种抑制阻止了去甲肾上腺素在去甲肾上腺素能突触上的再摄取，从而导致内源性去甲肾上腺素信号的强度和持续时间的增加。这种信号增强的结果是，去甲肾上腺素诱导的血管收缩可减少流向睫状体的血液，这可能是导致房水形成延迟、延长或减少的机制之一1．

目标 行动 生物
一个rho相关蛋白激酶1
抑制剂
 人类
一个rho相关蛋白激酶2
抑制剂
 人类
一个钠依赖性去甲肾上腺素转运体
抑制剂
 人类
吸收

18名健康受试者在眼部外用0.02%的奈他地尔眼液每日1次(早上双侧滴1滴)，连续8天全身暴露于奈他地尔及其活性代谢物AR-13503后，在第1天和第8天没有可量化的奈他地尔血浆浓度(定量下限[LLOQ] 0.100 ng/mL)。在第8天给药后8小时，仅观察到一名受试者的活性代谢物血药浓度为0.11 ng/mL标签．

配送量

奈他地尔及其活性代谢物表现出高度的蛋白质结合4，预计该公司的发行量将较低。

蛋白结合

奈他地尔的活性代谢物AR-13503在血浆中高度蛋白结合，约60%结合。由于AR-13503被认为与血浆蛋白的结合不如其亲本奈他地尔广泛，因此奈他地尔的蛋白结合率可能至少为60%或更高4．

新陈代谢

局部给药后，奈塔地尔在眼内由酯酶代谢标签，1其活性代谢物，奈达苏il- m1(或AR-13503)1．

悬停在以下产品上查看反应伙伴

淘汰路线

临床研究评估在体外利用人角膜组织、人血浆、人肝脏微粒体和微粒体S9组分对奈塔地尔进行代谢的研究表明，奈塔地尔的代谢是通过酯酶活性进行的。随后未检测到奈他地尔酯酶代谢物AR-13503的代谢。事实上，人血浆中的酯酶代谢在3小时的孵育中未被检测到4．

半衰期

奈塔舒地尔的半衰期孵育在体外用人体角膜组织是175分钟1．

间隙

奈他地尔的清除率受其局部给药和吸收后的低血药浓度以及在人血浆中的高蛋白结合的强烈影响4．

的不利影响
改进决策支持和研究结果必威国际app
有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。
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利用我们结构化的不良反应数据改善决策支持和研究结果。必威国际app
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毒性

在对照临床研究中，每天服用一次奈他地尔最常见的不良反应是结膜充血，53%的患者报告了这一不良反应。其他常见的不良反应(约20%)包括角膜轮纹、灌注部位疼痛，甚至结膜出血。在临床研究中，5-10%的患者报告了其他反应，包括灌注部位红斑、角膜染色、视力模糊、泪流增多、眼睑红斑和视力下降标签．

当使用多剂量的外用眼科产品容器时，容器可能被可能引起细菌性角膜炎的制剂污染，这些患者在许多情况下同时患有角膜疾病或眼上皮表面破坏标签．

虽然从眼部给药对奈他地尔的全身暴露量很低，但没有关于孕妇安全使用奈他地尔的正式可用数据标签．

对于眼给药后人乳中是否存在显著的奈他地尔水平，对母乳喂养的婴儿的影响，或对乳汁产量的影响，目前尚无正式数据标签．

在18岁以下的儿科患者中使用奈他地尔的安全性和有效性尚未得到证实标签．

在老年患者和其他成年患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异标签．

还没有在动物身上进行长期研究来评估奈他地尔的致癌潜力。奈他地尔在Ames试验、小鼠淋巴瘤试验或体内大鼠微核试验中均无致突变性。评估奈他地尔对动物雄性或雌性生育能力影响的研究尚未进行标签．

通路
不可用
药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。
不可用
食物相互作用
没有发现相互作用。

产品

来自全球10多个地区的药品信息
我们的数据集提供批准的产品信息，包括:
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产品的成分
成分 UNII 中科院 InChI关键
Netarsudil盐酸盐 SE030PF6VE 1253952-02-1 LDKTYVXXYUJVJM-FBHGDYMESA-N
Netarsudil甲磺酸 VL756B1K0U 1422144-42-0 QQDRLKRHJOAQDC-FBHGDYMESA-N
品牌处方产品
的名字 剂量 强度 路线 贴标机 市场开始 营销结束 地区 图像
Rhokiinsa 溶液/滴 200 ? g / ml 眼科 Santen Oy 2020-12-16 不适用 欧盟旗帜
Rhopressa 溶液/滴 0.200毫克/ 1毫升 眼科;局部 Aerie制药公司 2017-12-18 不适用 美国国旗
混合的产品
的名字 成分 剂量 路线 贴标机 市场开始 营销结束 地区 图像
Rocklatan Netarsudil甲磺酸1(0.20毫克/毫升)+Latanoprost1(0.05毫克/毫升) 溶液/滴 眼科;局部 Aerie制药公司 2019-03-12 不适用 美国国旗
Roclanda Netarsudil甲磺酸(200µg / ml)+Latanoprost(50µg / ml) 溶液/滴 眼科 Santen Oy 2022-05-04 不适用 欧盟旗帜
Roclanda Netarsudil甲磺酸(200µg / ml)+Latanoprost(50µg / ml) 溶液/滴 眼科 Santen Oy 2021-01-28 不适用 欧盟旗帜

类别

ATC代码
S01EE51 - Latanoprost和netarsudil S01EX05 - Netarsudil
药物类别
化学分类所提供的Classyfire
描述
这种化合物属于一类有机化合物，称为-氨基酸及其衍生物。这些氨基酸含有一个(-NH2)基团连接到碳原子上。
王国
有机化合物
超类
有机酸及其衍生物
类
羧酸及其衍生物
子课
氨基酸、多肽和类似物
直接父
-氨基酸及其衍生物
选择父母
苯乙酰胺/芳香monoterpenoids/异喹啉类及其衍生物/苯甲酸酯/二环monoterpenoids/Benzyloxycarbonyls/间二甲苯/N-arylamides/苯甲酰衍生物/Aralkylamines
再展示10个
基
胺/Aralkylamine/芳香族杂多环化合物/芳香monoterpenoid/Azacycle/苯环型的/苯甲酸酯/苯甲酸或其衍生物/苯甲酰/Benzyloxycarbonyl
显示26个
分子框架
芳香杂多环化合物
外部描述符
不可用
受影响的生物
  • 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII
W6I5QDT7QI
化学文摘号
1254032-66-0
InChI关键
OURRXQUGYQRVML-AREMUKBSSA-N
InChI
InChI = 1 s / C28H27N3O3 c1-18-3-10-25(十三至十八19 (2))28 (33)34-17-20-4-6-21 (7-5-20)26 (15 - 29)27 (32)31-24-9-8-23-16-30-12-11-22 (23)14 - 24 / h3-14, 16日,26日H, 15日,17日,29日h2, 1-2H3, (32) H, 31日/ t26 - m1 / s1
国际命名
{4 - [(1) 2-amino-1 - [(isoquinolin-6-yl)[氨基甲酰]乙基]苯基}甲基2,4-dimethylbenzoate
微笑
CC1 = CC (C) = C (C = C1) C (= O) OCC1 = CC = C (C = C1) [C@@H] (CN) C (= O) NC1数控= CC2 = = CC = C2C = C1

参考文献

一般引用
  1. 林cw, Sherman B, Moore LA, Laethem CL, Lu DW, Pattabiraman PP, Rao PV, deLong MA, Kopczynski CC:一种治疗青光眼的新型眼压药物Netarsudil的发现和临床前开发。J Ocul Pharmacol Ther 2017年6月13日。doi: 10.1089 / jop.2017.0023。［文章］
  2. 李任R, G, Le TD Kopczynski C,斯塔姆WD,龚H: Netarsudil增加房水通过多种机制在人类的眼睛里。《眼科科学》2016年11月1日;57(14):6197-6209。doi: 10.1167 / iovs.16 - 20189。［文章］
  3. 李志刚，李志刚，李志刚，林庆林:青光眼的临床观察。2016年10月18日;10:35 -2050。eCollection 2016。［文章］
  4. FDA皮肤和眼科药物咨询委员会会议简报文件Rhopressa(奈他地尔眼用溶液)0.02% [链接］
ChemSpider
34980598
RxNav
1992864
锌
ZINC000113149554
维基百科
Netarsudil
FDA的标签
下载 (246 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
阶段 状态 目的 条件 数
4 完成 治疗 眼高血压/开角型青光眼 1
4 尚未招聘 治疗 正常紧张性青光眼 1
4 招聘 治疗 青光眼 1
3. 完成 预防 大疱的角膜病/Fuchs内皮营养不良 1
3. 完成 治疗 青光眼/眼高血压 1
3. 完成 治疗 眼高血压/高眼压，原发性开角型青光眼 1
3. 完成 治疗 眼高血压/开角型青光眼 6
2 完成 治疗 角膜水肿 1
2 完成 治疗 眼高血压/开角型青光眼 5
2 完成 治疗 原发性开角型青光眼或高眼压 2

药物经济学

制造商
不可用
外包商
不可用
剂型
形式 路线 强度
溶液/滴 眼科 200 ? g / ml
溶液/滴 眼科 200微克/毫升
溶液/滴 眼科;局部 0.200毫克/ 1毫升
溶液/滴 眼科;局部
溶液/滴 眼科
价格
不可用
专利
专利号 儿科扩展 批准 到期(估计) 地区
US8394826 没有 2013-03-12 2030-11-10 美国国旗
US9096569 没有 2015-08-04 2026-07-11 美国国旗
US8450344 没有 2013-05-28 2026-07-11 美国国旗
US9415043 没有 2016-08-16 2034-03-14 美国国旗
US9931336 没有 2018-04-03 2034-03-14 美国国旗
US9993470 没有 2018-06-12 2034-03-14 美国国旗
US10174017 没有 2019-01-08 2030-01-27 美国国旗
US10532993 没有 2020-01-14 2026-07-11 美国国旗
US10588901 没有 2020-03-17 2034-03-14 美国国旗
US10654844 没有 2020-05-19 2030-11-10 美国国旗
US10882840 没有 2021-01-05 2026-07-11 美国国旗
US11028081 没有 2021-06-08 2030-01-27 美国国旗
US11021456 没有 2021-06-01 2026-07-11 美国国旗
US11197853 没有 2021-12-14 2034-03-14 美国国旗
US11185538 没有 2021-11-30 2034-03-14 美国国旗

属性

状态
液体
实验属性
不可用
预测性能
财产 价值 源
水溶度 0.000277毫克/毫升 ALOGPS
logP 3.77 ALOGPS
logP 4.73 ChemAxon
日志 -6.2 ALOGPS
pKa(最强酸性) 13.49 ChemAxon
pKa(最强基础) 8.69 ChemAxon
生理上的电荷 1 ChemAxon
氢受体计数 4 ChemAxon
氢供体数量 2 ChemAxon
极表面积 94.312 ChemAxon
可旋转键数 8 ChemAxon
折射性 134.66米3.·摩尔－1 ChemAxon
极化率 51.093. ChemAxon
环数 4 ChemAxon
生物利用度 1 ChemAxon
五原则 是的 ChemAxon
Ghose用过滤器 没有 ChemAxon
Veber法则 没有 ChemAxon
MDDR-like规则 是的 ChemAxon
ADMET预测特征
不可用

光谱

质谱仪(NIST)
不可用
光谱
不可用

目标

建立、预测和验证机器学习模型
使用我们的结构化和基于证据的数据集开启新
洞察和加速药物研究。必威国际app
了解更多
使用我们的结构化和循证数据集来解锁新的见解并加速药物研究。必威国际app
了解更多
细节 1.rho相关蛋白激酶1
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
是的
行动
抑制剂
通用函数
蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性
特定的功能
蛋白激酶是肌动蛋白骨架和细胞极性的关键调节因子。参与调节平滑肌收缩、肌动蛋白细胞骨架组织、应激纤维和局灶粘连。
基因名字
ROCK1
Uniprot ID
Q13464
Uniprot名字
rho相关蛋白激酶1
分子量
158173.545哒
细节 2.rho相关蛋白激酶2
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
是的
行动
抑制剂
通用函数
分子结构活性
特定的功能
蛋白激酶是肌动蛋白骨架和细胞极性的关键调节因子。参与调节平滑肌收缩、肌动蛋白细胞骨架组织、应激纤维和局灶粘连。
基因名字
ROCK2
Uniprot ID
O75116
Uniprot名字
rho相关蛋白激酶2
分子量
160898.555哒
细节 3.钠依赖性去甲肾上腺素转运体
种类
蛋白质
生物
人类
药理作用
是的
行动
抑制剂
通用函数
去甲肾上腺素:钠转运体活性
特定的功能
胺转运体。通过高亲和力钠依赖性重摄取到突触前末端终止去甲肾上腺素的作用。
基因名字
SLC6A2
Uniprot ID
P23975
Uniprot名字
钠依赖性去甲肾上腺素转运体
分子量
69331.42哒
参考文献
  1. 林cw, Sherman B, Moore LA, Laethem CL, Lu DW, Pattabiraman PP, Rao PV, deLong MA, Kopczynski CC:一种治疗青光眼的新型眼压药物Netarsudil的发现和临床前开发。J Ocul Pharmacol Ther 2017年6月13日。doi: 10.1089 / jop.2017.0023。［文章］

创建于2017年12月18日21:52 /更新于2021年2月21日18:54