卡氏肺孢子虫二氢叶酸还原酶抑制剂酯类软药物的设计、合成、计算预测和生物学评价。

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格拉夫-诺德伯格M, Kolmodin K, Aqvist J, Queener SF, Hallberg A

卡氏肺孢子虫二氢叶酸还原酶抑制剂酯类软药物的设计、合成、计算预测和生物学评价。

中华医学化学杂志2001 7月19日;44(15):2391-402。

PubMed ID

11448221 (PubMed视图

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摘要

设计、合成了一系列与非经典二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂trimetrexate和piritrexim结构相关的亲脂性软性药物，并在DHFR试验中进行了评估，特别强调了对卡氏假单胞菌DHFR的抑制作用。最好的抑制剂，包括连接两个芳香系统的桥上的酯键，其效力大约比三甲喋呤和吡瑞瑞辛低10倍。代谢产物被设计成较差的抑制剂。此外，为了更好地了解决定选择性的因素，我们还进行了三种配体与卡氏肺孢子虫和人酶DHFR配合物的分子动力学模拟。利用线性相互作用能法对DHFR的相对抑制进行了正确的排序。软性药物是供当地使用的。一种具有代表性的酯被选为大鼠药代动力学研究，发现它经历快速代谢降解为预测的非活性代谢物。

引用本文的药物库数据

药物靶点

药物	目标	种类	生物	药理作用	行动
Trimetrexate	二氢叶酸还原酶	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Piritrexim	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	17	N/A	N/A	细节
Piritrexim	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	34	N/A	N/A	细节
甲氧苄氨嘧啶	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	2700	N/A	N/A	细节
甲氧苄氨嘧啶	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	26800	N/A	N/A	细节
Trimetrexate	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	42	N/A	N/A	细节
Trimetrexate	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	10	N/A	N/A	细节