小说的雄激素受体突变:bicalutamide戒断综合症的可能机制。

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Hara T,宫崎骏J,荒木H,山冈,Kanzaki N, Kusaka M,宫本茂M

小说的雄激素受体突变:bicalutamide戒断综合症的可能机制。

癌症研究》2003年1月1;63 (1):149 - 53。

PubMed ID

12517791 (在PubMed

]

文摘

大多数前列腺癌(pc)成为抗雄激素结合封锁与手术或医疗阉割和抗雄激素治疗后数年。其中一些耐火材料pc停药后回归的抗雄激素政府[抗雄激素戒断综合症(AWS)]。尽管AWS的分子机制并不完全理解由于缺乏合适的实验模型,一个假设的机制是雄激素受体(AR)的突变。然而,bicalutamide,已成为最普遍的纯抗雄激素,不作为任何突变AR的兴奋剂检测工作到目前为止在电脑。阐明AWS的机制,我们建立和特征的小说LNCaP细胞不同等级,LNCaP-cxDs,在体外培养生成androgen-dependent LNCaP-FGC人类PC细胞与bicalutamide androgen-depleted介质模拟结合雄激素治疗封锁。LNCaP-FGC细胞没有增长,但他们开始增长后6-13周的文化。Bicalutamide LNCaP-cxD刺激细胞生长和增加前列腺特异性抗原从LNCaP-cxD分泌细胞在体外和体内。测序的基于“增大化现实”技术的记录表明,AR LNCaP-cxD细胞港口小说741密码子的突变,TGG(色氨酸)TGT(半胱氨酸;W741C),或者在密码子741年,TGG TTG(亮氨酸;W741L),在配体结合域。 Transactivation assays showed that bicalutamide worked as an agonist for both W741C and W741L mutant ARs. Importantly, another antiandrogen, hydroxyflutamide, worked as an antagonist for these mutant ARs. In summary, we demonstrate for the first time that within only 6-13 weeks of in vitro exposure to bicalutamide, LNCaP-FGC cells, whose growth had initially been suppressed, came to use bicalutamide as an AR agonist via W741 AR mutation to survive. Our data strongly support the hypothesis that AR mutation is one possible mechanism of the AWS and suggest that flutamide might be effective as a second-line therapy for refractory PC previously treated with bicalutamide.

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
Bicalutamide	雄性激素受体	蛋白质	人类	是的	拮抗剂	细节