基于生化反应设计cyclooxygenase-2 (cox - 2)抑制剂:灵巧的非甾体类抗炎药物转换成有效的和高度选择性cox - 2抑制剂。

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公元前Kalgutkar,船员,罗林森西南,Marnett AB,科扎克KR, Remmel RP, Marnett LJ

基于生化反应设计cyclooxygenase-2 (cox - 2)抑制剂:灵巧的非甾体类抗炎药物转换成有效的和高度选择性cox - 2抑制剂。

《美国国家科学院刊S a . 2000年1月18日,97 (2):925 - 30。

PubMed ID

10639181 (在PubMed

]

文摘

所有非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)抑制环氧合酶(COX)同功酶对不同区段,占他们的抗炎、镇痛的活动和胃肠道副作用。我们利用生化差异两个考克斯酶识别的策略将carboxylate-containing非甾体类抗炎药转化为选择性COX - 2抑制剂。衍生的羧酸盐一半在适度选择性COX-1抑制剂,如5、8、11日14-eicosatetraynoic酸(ETYA)和arylacetic fenamic酸非甾体抗炎药,以吲哚美辛和meclofenamic酸,分别生成的有效和选择性cox - 2抑制剂。吲哚美辛系列、酯类和中小学酰胺优于叔酰胺作为选择性抑制剂。只有ETYA和meclofenamic酸的酰胺衍生物抑制cox - 2;酯的活性或非选择性。抑制动力学表明,吲哚美辛酰胺表现为缓慢、紧束缚选择性cox - 2抑制剂,是一个函数的时间步骤。定点诱变的小鼠cox - 2表明,选择性的分子基础不同于父非甾体抗炎药和diarylheterocycles。选择性来自小说交互在开幕式和substrate-binding的顶点。铅化合物在当下研究的cox - 2抑制剂活动培养炎性细胞。 Furthermore, indomethacin amides are orally active, nonulcerogenic, anti-inflammatory agents in an in vivo model of acute inflammation. Expansion of this approach can be envisioned for the modification of all carboxylic acid-containing NSAIDs into selective COX-2 inhibitors.

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
Meclofenamic酸	前列腺素合成酶1 G / H	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节
Meclofenamic酸	前列腺素合成酶2 G / H	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
吲哚美辛	前列腺素合成酶2 G / H	集成电路50 (nM)	750年	8	37	细节
Meclofenamic酸	前列腺素合成酶2 G / H	集成电路50 (nM)	50	8	37	细节