γ -氨基丁酸A型受体突变在beta2N265改变依托咪酯的疗效，同时保留基础和激动剂依赖的活性。

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德赛R，吕施D，福尔曼SA

γ -氨基丁酸A型受体突变在beta2N265改变依托咪酯的疗效，同时保留基础和激动剂依赖的活性。

麻醉学。2009 10月;111(4):774-84。doi: 10.1097 / ALN.0b013e3181b55fae。

PubMed ID

19741491 (PubMed视图

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摘要

背景:依托咪酯作用于含有beta2或beta3的γ -氨基丁酸A型(GABAA)受体，但不作用于beta1亚基。β残基265突变(β a1中的Ser;β a2或β a3中的Asn)深刻影响依托咪酯敏感性。这些突变是否改变依托咪酯的结合仍不确定。方法:在非洲爪蟾卵母细胞和HEK293细胞中，用电生理学方法研究了异型表达的alpha1beta2gamma2L GABAA受体和带有beta2(N265S)或beta2(N265M)突变的受体。实验量化了beta2N265突变或用beta1代替beta2对基础通道激活、GABA EC50、最大GABA疗效、依托咪酯诱导的GABA反应左移、依托咪酯直接激活和快速大电流动力学的影响。结果在建立变构共激动剂机制的背景下进行了分析。结果:突变仅对基础通道活性、GABA EC50、GABA最大功效和大电流动力学产生微小变化。与野生型相比，beta2(N265S)将依托咪酯增强GABA亲和力的效果降低了6倍，将依托咪酯直接激活效果降低了14倍。beta2(N265M)完全消除依托咪酯调节GABA反应和直接通道激活。 Mechanism-based analysis showed that the function of both mutants remains consistent with the allosteric co-agonist model and that beta2(N265S) reduced etomidate allosteric efficacy five-fold, whereas etomidate-binding affinity dropped threefold. Experiments swapping beta2 subunits for beta1 indicated that etomidate efficacy is reduced 34-fold, whereas binding affinity drops less than two-fold. CONCLUSIONS: Mutations at beta2N265 profoundly alter etomidate sensitivity with only small changes in basal and GABA-dependent channel activity. Mutations at the beta2N265 residue or replacement of beta2 with beta1 influence etomidate efficacy much more than binding to inactive receptors.

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药物靶点

药物	目标	种类	生物	药理作用	行动
依托咪酯	γ -氨基丁酸受体亚基α -1	蛋白质	人类	是的	受体激动剂	细节