关键氨基酸phosphodiesterase-5催化网站提供的高亲和性与环鸟苷酸和抑制剂。

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Zoraghi R,弗朗西斯SH,科尔宾JD

关键氨基酸phosphodiesterase-5催化网站提供的高亲和性与环鸟苷酸和抑制剂。

生物化学。2007年11月27日,46 (47):13554 - 63。Epub 2007年11月3。

PubMed ID

17979301 (在PubMed

]

文摘

磷酸二酯酶5 (PDE5)催化基团的分子基地亲和力环鸟苷酸(cGMP)和效力的抑制剂是知之甚少。Cocrystal PDE5催化结构域(C)抑制剂揭示氢键和疏水相互作用与酪氨酸- 612,氢键与gln - 817,一个疏水夹由板式换热器- 820和val - 782, - 613和联系人,亮氨酸- 765和板式换热器- 786[自然唱et al .(2003) 425年,98 - 102;淮河et al。(2004)生物。化学,279,13095 - 13101]。现在全身PDE5的点突变的结果显示,最大催化降低2650倍在F820A H613A和55。催化部位亲和力cGMP,伐地那非,西地那非,他达拉非,或3-isobutyl-1-methylxanthine (IBMX)分别为14 -减弱,123年,30 - 51 -,和43-fold Y612A;63 - 511 - 43 - 95——61倍Q817A;,448 - 59 - 71 - 137 - 93 - F820A褶皱。数据表明,这三种氨基酸是主要决定因素cGMP的亲和力和选择性和非选择性抑制剂的效力,而高伐地那非效力在西地那非和他达拉非的结果与酪氨酸- 612强联系,gln - 817和板式换热器- 820。亲和力的V782A cGMP,伐地那非,西地那非、他达拉非,或IBMX减少5.5 - 23 - 10 -,3 -,和十二倍。 Change in affinity for cGMP, vardenafil, sildenafil, or IBMX in Y612F, H613A, L765A, or F786A was less, but affinity of H613A or F786A for tadalafil was weakened 37- and 17-fold, respectively. The results quantify the role of PDE5 catalytic-site residues for cGMP and inhibitors, indicate that Tyr-612, Gln-817, and Phe-820 are the most important cGMP or inhibitor contacts studied, and identify residues that contribute to selectivity among different classes of inhibitors.

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
西地那非	cGMP-specific 3 ', 5 '环磷酸二酯酶	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节
他达拉非	cGMP-specific 3 ', 5 '环磷酸二酯酶	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节
伐地那非	cGMP-specific 3 ', 5 '环磷酸二酯酶	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节