经批准的药物筛选确定雄激素受体拮抗剂氟他胺及其药理活性代谢物2-羟基氟他胺作为细胞色素P450 3A的体外和体内异向激活剂。

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Blobaum AL, Byers FW, Bridges TM, Locuson CW, Conn PJ, Lindsley CW, Daniels JS

经批准的药物筛选确定雄激素受体拮抗剂氟他胺及其药理活性代谢物2-羟基氟他胺作为细胞色素P450 3A的体外和体内异向激活剂。

药物代谢处置。2015 Nov;43(11):1718-26。doi: 10.1124 / dmd.115.064006。Epub 2015年8月11日

PubMed ID

26265743 (PubMed视图

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摘要

细胞色素P450 (CYP)酶的非典型动力学曾被认为是微粒体系统的产物，在体外已被广泛研究，并发现是底物和物种依赖的。在临床环境中异向性CYP激活和抑制的报道越来越多的基础上，我们筛选了临床批准药物和各种探针化合物的化合物库，以确定不同药物类别及其相关的CYP酶(1A2, 2C9, 2D6和3A4/5)观察到的异向性频率。该筛选结果显示，处方雄激素受体拮抗剂氟他胺激活了人肝微体(66%)、大鼠和人肝细胞(分别为36%和160%)以及雄性sd大鼠体内CYP3A固有咪达唑仑羟化酶活性(>2倍，大鼠体内咪达唑仑代谢产物曲线下的联合面积)。此外，对药理活性代谢物2-羟基氟他胺的筛选显示，这种主要代谢物增加了咪达唑仑在人微粒体(30%)和肝细胞(110%)中的CYP3A代谢。重要的是，氟他胺和2-羟基氟他胺均显示，在多物种肝细胞中，常用配对药物硝苯地平(抗高血压)和胺碘酮(抗心律不齐)的cyp3a介导代谢显著增加(超过基线100%)。这些数据突出了合适的底物和体外系统选择在非典型酶动力学药代动力学建模中的重要性。此外，我们的研究结果阐明了以前未发现的一类异向性CYP3A激活剂，并证明了在预计临床结果的体外和体内建模中选择常用配对疗法的重要性。

引用本文的药物库数据

药物酶

药物	酶	种类	生物	药理作用	行动
Flutamide	细胞色素P450 1A2	蛋白质	人类	未知的	底物	细节