来自p-糖蛋白(ABCB1)调节剂塔魁达的有效和选择性乳腺癌抵抗蛋白(ABCG2)抑制剂。
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库恩勒M，艾格M，穆勒C，马赫林格A，伯恩哈特G，弗里克G，科尼格B, Buschauer A
来自p-糖蛋白(ABCB1)调节剂塔魁达的有效和选择性乳腺癌抵抗蛋白(ABCG2)抑制剂。
中华医学化学杂志2009年2月26日;52(4):1190-7。doi: 10.1021 / jm8013822。
- PubMed ID
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19170519 (PubMed视图］
- 摘要
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流出泵ABCB1 (p-gp, MDR1)和ABCG2 (BCRP)在血脑屏障(BBB)和其他屏障组织的内皮细胞中高度表达，参与肿瘤(干细胞)的耐药。尽管已知许多ABCB1抑制剂，但只有少数具有亚微摩尔活性的ABCG2调节剂已被发表。从作为ABCB1调节剂的塔奎达(4)类似物开始，最小的结构修改导致了有利于ABCG2抑制的剧烈转变。当4中的3,4-二甲氧基-2-(喹啉-3-羰基氨基)苯甲酰部分在3位被含有hetarylcarboxamido基团的4-甲氧基羰基苯甲酰部分取代时，发现最高效力，例如，喹啉-3-carboxamido (5, IC(50): 119 nM)或喹啉-2-carboxamido (6, IC(50): 60 nM，流式细胞术mitoxantrone外排试验，topo替康耐药MCF-7乳腺癌细胞);ABCG2对ABCB1的选择性约为ABCB1的100-500倍，化合物对ABCC2 (MRP2)无活性。对MCF-7/Topo细胞的化学敏感性试验显示，无毒抑制剂6在浓度为>100 nM时完全逆转ABCG2介导的拓扑替康耐药性，而5显示出ABCG2独立的细胞毒性。ABCG2抑制剂可能在逆转多药耐药、克服血脑屏障和靶向肿瘤干细胞方面对癌症治疗有用。