咪唑[4,5-c]吡啶-4-酮衍生物的设计，合成和评价具有双重活性的血管紧张素II型1受体和过氧化物酶体增殖物激活受体- γ。

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卡西米罗-加西亚A，赫姆斯特拉RJ，比格CF，陈J，西斯克FA，戴维斯JA，埃利斯T，埃斯梅伊尔N，弗林D，韩S，贾莱M, Ohren JF，鲍威尔NA

咪唑[4,5-c]吡啶-4-酮衍生物的设计，合成和评价具有双重活性的血管紧张素II型1受体和过氧化物酶体增殖物激活受体- γ。

Bioorg Med Chem journal . 2013 Feb 1;23(3):767-72。doi: 10.1016 / j.bmcl.2012.11.088。Epub 2012年12月1日

PubMed ID

23265881 (查看PubMed

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摘要

描述了一系列咪唑[4,5-c]吡啶-4-酮衍生物的鉴定，它们作为双血管紧张素II型1 (AT1)受体拮抗剂和过氧化物酶体增殖物激活受体- γ (pparγ)部分激动剂。从已知的AT1拮抗剂模板开始，通过加入一个茚环引入构象限制，当该环与咪唑[4,5-c]吡啶-4-酮上的适当取代结合时，提供了具有所需双活性的新系列5。通过与人体PPARgamma配体结合域结合的12b的x射线晶体结构，证实了该系列化合物与PPARgamma的相互作用模式。通过吡啶酮氮取代对两个受体的活性进行调制，发现了有效的双AT1拮抗剂/PPARgamma部分激动剂。其中21b具有有效的双重药理作用(AT1 IC(50) = 7 nM;PPARgamma EC(50) = 295 nM，最大27%)和良好的ADME性能。

引用本文的药库数据

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
吡格列酮	过氧化物酶体增殖物激活受体	EC 50 (nM)	1280	N/A	N/A	细节
替米沙坦	过氧化物酶体增殖物激活受体	EC 50 (nM)	1520	N/A	N/A	细节
替米沙坦	1型血管紧张素II受体	IC 50 (nM)	0.49	N/A	N/A	细节