选择性卡氏肺孢子虫二氢叶酸还原酶抑制剂:设计、合成、和生物评价的新2,4-diamino-5-substituted-furo [2, 3 - d]嘧啶。
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郭Gangjee, X,女王科幻,科迪V, Galitsky N,勒夫特小,Pangborn W
选择性卡氏肺孢子虫二氢叶酸还原酶抑制剂:设计、合成、和生物评价的新2,4-diamino-5-substituted-furo [2, 3 - d]嘧啶。
J地中海化学。1998年4月9日,41 (8):1263 - 71。
- PubMed ID
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9548816 (在PubMed]
- 文摘
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模抗2 4-diamino-5-substituted-furo [2, 3 - d]嘧啶C8-S9 3 - 12与桥地区的变化,C8-N9, C8-O9 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-phenoxyphenyl, 4-phenoxyphenyl,和2-biphenyl侧链合成苯基环附加之前报道的类似物2,4-diamino-5——(anilinomethyl) furo [2, 3 - d]嘧啶。苯基环附加类似物是为了专门与Phe69的二氢叶酸还原酶(DHFR)卡氏肺孢子虫(pc)负担pcDHFR的选择性抑制剂。额外的取代苯基侧链包括2、5-dichloro, 3, 4-dichloro, 3, 4, 5-trichloro, 3-methoxy,和2,5-dimethoxy类似物合成。化合物是由亲核取代2,4-diamino-5——(chloromethyl) furo [2, 3 - d]嘧啶(2)与适当的硫醇,胺和萘酚。化合物2是来自2,3-dichloroacetone 4-diamino-6-hydroxypyrimidine和1。的化合物进行评估从p .囊虫抑制剂对DHFR,刚地弓形虫、鼠的肝脏。两个类似物2 4-diamino-5 - [(2 ' -naphthylthio)甲基]furo [2, 3 - d]嘧啶(5)和2,4-diamino-5 - [(2 ' -phenylanilino)甲基]furo [2, 3 - d]嘧啶(11)显示显著的选择性pcDHFR与甲氧苄氨嘧啶和效力。5的x射线晶体结构与pcDHFR也进行了,证实了设计原理,表明疏水作用的萘环5和Phe69 pcDHFR的负责,在某种程度上,超过18倍的选择性5 pcDHFR与鼠肝脏DHFR。