4-Heterocyclylpiperidines作为选择性的高亲和性在人类多巴胺D4受体配体。
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柯林斯罗利,我,布劳顿HB,戴维WB,贝克R, Emms F,马尔伍德之间R, Patel年代,Patel年代,Ragan CI,弗里德曼某人,球R,利森PD
4-Heterocyclylpiperidines作为选择性的高亲和性在人类多巴胺D4受体配体。
J地中海化学。1997年7月18日,40 (15):2374 - 85。
- PubMed ID
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9240352 (在PubMed]
- 文摘
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(5)- 4-Chlorophenyl 3 - (1 - (4-chlorobenzyl) piperidin-4-yl)吡唑(3)从默克公司筛选样本集合中被确定为人类多巴胺D4 (hD4)受体配体与适度选择性亲和力(61 nM)和4倍人类D2受体(hD2)。四个独立的部分分子已经检查了系统地探索结构活性关系对hD4比其他多巴胺受体的亲和力和选择性。发现4-chlorophenyl组与吡唑是最优的,像4-substituted哌啶。基本的氮是亲脂性的小组更易于变化,与最优组发现苯乙基。芳香heterocyle可以改变许多不同的团体,和异恶唑嘧啶显示改进的亲和力。这个杂环也可以有利地烷基化,提高在D2受体的化合物的选择性。这是假设债券加入芳香杂环周围的构象哌啶对D4亲和力很重要,基于晶体结构的异恶唑(29日和30日)和构象上限制复合(28)。一起把所有有利的变化导致了发现5 - (4-chlorophenyl) 4-methyl-3 - (1 - (2-phenylethyl) piperidin-4-yl) iso xazole(36)是一个摩尔在人类多巴胺D4受体拮抗剂的选择性对hD2和> > 500倍200倍hD3选择性。复合36 hD4受体的拮抗剂具有良好的口服生物利用度为38%,半衰期为2 h,和大脑的水平10倍高于等离子体水平。